在研新药(HA1600)治疗急性肺损伤的机理

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81870063
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    56.0万
  • 负责人：
    赵航
  • 依托单位：
    浙江工业大学
  • 学科分类：
    H0109.急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Acute lung injury (ALI) and acute respiratory distress syndrome (ARDS) are among the most devastating causes of fatality in critically ill patients. Smoke-induced severe ALI/ARDS is often fatal. During the last cycle of our grant, we discovered that: 1) HA1600, a new ALI drug candidate, can significantly increase lung SOCS1 expression. Smoke-induced apoptosis and inflammatory responses were reduced in the cells transfected with SOCS-1 expression plasmids.2) MiR-155 deficiency protects against smoke-induced lung injury. HA1600 can significantly decrease smoke-induced lung MiR-155 expression. 3) Smoke induces increased lung SOCS-1 expression in MiR-155-/- mice. 5) We hypothesize that HA1600 decreases smoke-induced apoptosis and inflammation via SOCS-1 by inhibiting MiR-155. We propose the following specific aims to investigate our hypothesis: 1) To elucidate that HA1600 suppresses DISC formation and inflammasome assembly in smoke-induced lung injury via SOCS-1; 2) To elucidate whether MiR-155 targets the SOCS-1 in smog-induced lung injury; 3) To determine that MiR-155 is involved in smoke-induced epithelial apoptosis through DISC formation; 4) To determine that MiR-155 is involved in smoke-induced inflammasome assembly; 5) To determine that HA1600 inhibits DISC formation and inflammasome assembly via SOCS1 by inhibiting MiR-155 in smoke-induced lung injury.
经上轮面上基金资助，我们发现：1）我们在研治疗ALI新药(HA1600)能明显增加肺SOCS1表达。细胞转染SOCS1表达质粒后，毒烟诱导的细胞凋亡和炎症反应减少；2）毒烟诱导的肺损伤在MiR155敲除鼠明显减少。HA1600能明显抑制毒烟诱导的肺MiR155表达；3）毒烟使MiR155敲除鼠肺SOCS1增加。我们推测：HA1600通过抑制MiR155促进SOCS1, 从而抑制毒烟诱导肺损伤。我们提出五个目标去检验我们的推测:1）确定HA1600通过SOCS1抑制毒烟诱导的肺DISC形成以及炎性小体组装；2）确定MiR155靶向作用SOCS1参与毒烟诱导的肺损伤；3）确定MiR155经DISC形成参与毒烟诱导的上皮细胞凋亡；4）确定MiR155参与毒烟诱导的炎性体形成；5）确定HA1600通过抑制MiR155促进SOCS1，进而抑制毒烟诱导的肺DISC形成以及炎性小体组装。

结项摘要

项目背景：吸入火灾产生的毒烟/日常生活中的雾霾能引起急性肺损伤（ALI）。ALI和急性呼吸道窘迫综合征（ARDS）是临床常见的呼吸系统急危重症。.主要研究内容：本项目确定microRNA-155靶向作用于SOCS-1参与毒烟诱导的肺损伤，确定长非编码RNA肺癌转移相关转录本1（lncRNA MALAT1）通过上调细胞因子信号抑制物-1（SOCS-1）参与在研新药（HA1600）对毒烟诱导的肺损伤。确定性别差异在低分子量透明质酸（LMMHA）诱导的急性肺损伤中的作用。.重要结果及关键数据：.（1）：毒烟处理后MiR-155表达升高：MiR-155的表达在WT小鼠吸入毒烟15 min后逐渐升高，于12小时达到最高值，随后出现下降趋势；.（2）：敲除MiR-155减轻小鼠毒烟诱导的ALI症状；.（3）：敲除MiR-155减轻小鼠肺部中性粒细胞聚集与炎性细胞因子（MPO、MIP-2及KC）的释放；.（4）：毒烟处理后，敲除MiR-155上调小鼠肺组织及原代中性粒细胞中SOCS-1的表达；.（5）：沉默SOCS-1增强敲除MiR-155小鼠毒烟处理后的原代中性粒细胞中的炎症反应；.（6）：气管内雾化HA1600减轻毒烟诱导的急性肺损伤及肺水肿；.（7）：HA1600抑制毒烟诱导的急性肺部炎症反应：毒烟诱导后，HA1600减轻小鼠肺泡灌洗液（BALF）中性粒细胞及总细胞的数量、总蛋白及炎症因子（IL-1β、IL-6与TNF-α）的水平；.（8）HA1600抑制毒烟诱导的LncRNA MALAT1表达的下降；.（9）肺组织过表达MALAT1减轻毒烟引起的肺损伤并可延长暴露于毒烟后小鼠的存活时间；.（10）过表达MALAT1上调毒烟处理后SOCS-1的表达水平；.（11）性别差异在LMWHA诱导的ALI中的影响：与雄性小鼠相比，雌性小鼠的肺损伤情况减轻、BALF总细胞及中性粒细胞数量及MPO表达水平下降、细胞因子（IL-6、CXCL-1、CXCL-2与TNF-α）表达水平下降；.（12）雌激素减轻LMWHA诱导的肺损伤；.科学意义：我们的研究表明。鼻喷HA1600能显著减少毒烟引起的死亡、肺细胞凋亡和炎症反应，这为治疗这些重大疾病提供了新的希望。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
LncRNA MALAT1 Participates in Protection of High-Molecular-Weight Hyaluronan against Smoke-Induced Acute Lung Injury by Upregulation of SOCS-1.
LncRNA MALAT1 通过上调 SOCS-1 参与保护高分子透明质酸免受烟雾引起的急性肺损伤
  • DOI：
    10.3390/molecules27134128
  • 发表时间：
    2022-06-27
  • 期刊：
    Molecules (Basel, Switzerland)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
  • 通讯作者：
MicroRNA-155 Participates in Smoke-Inhalation-Induced Acute Lung Injury through Inhibition of SOCS-1
MicroRNA-155 通过抑制 SOCS-1 参与烟雾吸入诱发的急性肺损伤
  • DOI：
    10.3390/molecules25051022
  • 发表时间：
    2020-02
  • 期刊：
    MOLECULES
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Zhang Yue;Xie Yifang;Zhang Leifang;Zhao Hang
  • 通讯作者：
    Zhao Hang
Gender Differences in Low-Molecular-Mass-Induced Acute Lung Inflammation in Mice.
小鼠低分子质量诱导的急性肺部炎症的性别差异
  • DOI：
    10.3390/ijms22010419
  • 发表时间：
    2021-01-03
  • 期刊：
    International journal of molecular sciences
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Xie Y;Xie D;Li B;Zhao H
  • 通讯作者：
    Zhao H

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增加SOCS-1使毒烟/雾霾吸入性肺损伤减少的机理
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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