MicroRNA-139-5p通过c-jun/AP-1导致糖尿病血管再生障碍的机制研究

批准号:
81670769
项目类别:
面上项目
资助金额:
58.0 万元
负责人:
莫朝晖
依托单位:
学科分类:
H0708.糖尿病
结题年份:
2020
批准年份:
2016
项目状态:
已结题
项目参与者:
曾萍玉、赵立玲、谢艳红、万新星、何红晖、汪凌昊、王芳、张娟、郭梓
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中文摘要
糖尿病伴有血管自我修复能力和血管再生功能降低。新发现的内皮克隆形成细胞(ECFCs)亚群通过分化为内皮细胞直接参与重新内皮化和血管新生,在糖尿病血管病变和组织修复中发挥重要的作用。我们前期的研究发现糖尿病ECFCs功能降低,高增殖潜能细胞亚群减少,mir-139-5p的表达水平明显增高,经mir-139-5p抑制剂处理后ECFCs功能改善,c-jun表达增高同时伴VEGF表达的增加。结合分子生物信息学的分析结果,我们提出科学假说:mir-139-5p通过抑制c-jun/AP-1转录活性,抑制ECFC的VEGF表达,从而抑制ECFCs克隆增殖,促进ECFCs早衰,导致血管再生障碍。本研究旨在通过微小RNA和ECFC的角度研究糖尿病血管再生障碍的机制,通过本研究阐明mir-139-5p通过c-jun/AP-1调控ECFC成血管功能的机制,为糖尿病血管病微小RNA基因治疗及细胞治疗提供理论依据。
英文摘要
Diabetes is associated with impaired vascular self-repair ability and vascular regeneration.New discovered Endothelial colony-forming cells(ECFCs), the subline of endothelial pregenitor cells(EPCs), as precursor of mature endothelial cell, play an important role in angiogenesis, which is associated with diabetic vascular disease and tissue wound repairing.Our previous study found that in diabetes, the ECFCs function is damaged, high proliferative potential subsets is reduced, with increased expression of mir-139-5p. The mir-139-5p inhibitor can increase the expression of c-jun and VEGF in diabetic ECFC, which can recover the diabetic ECFCs function. As a result c-jun can be directly targeted by mir-139-5p. Given the results of the analysis of molecular bioinformatics we propose the scientific hypothesis that mir-139-5p can directly decrease the VEGF expression by inhibiting c-jun/AP-1 transcriptional activity, which causes decreased ECFCs clonal proliferation, increased senescence , and leads to the disorder of vascular regeneration. Our study aimed to disclose the relationship between the mir-139-5p in ECFCs and the diabetic vascular regeneration disorder. Once we elucidate the mechanism of regulation of miR-139-5p on ECFC in hyperglycaemia, it is possible to provide new methods of targeting microRNA gene and rescuing ECFC disfunction in diabetes.
研究内容:利用从脐血、正常人及糖尿病人外周血来源的ECFCs模型,研究mir-139-5p在ECFCs功能中的作用及其在介导糖尿病血管损伤与再生障碍中的机制;探索高糖处理后的ECFCs及糖尿病来源的ECFCs中高表达的mir-139-5p是否抑制ECFC血管再生功能;探讨mir-139-5p是否通过c-jun/AP-1通路调控ECFCs的克隆增殖成血管能力;探索mir-139-5p是否通过c-jun/AP-1通路抑制VEGF等因子导致糖尿病血管再生障碍;利用后肢缺血动物模型, 体内探讨mir-139-5p调控ECFCs在糖尿病下肢缺血模型血管再生的作用。重要结果:(1)发现来源于糖尿病及经高糖处理后ECFCs和HUVEC中mir-139-5p高表达,mir-139-5p上调可抑制ECFCs 和HUVEC增殖、迁移、成血管功能,且抑制mir-139-5p可改善糖尿病来源的ECFCs功能;(2)证明mir-139-5p能够靶向c-jun,通过调控c-jun结合VEGF启动区域调控VEGF的表达;证明mir-139-5p可通过c-jun/AP-1调控VEGF、PDGF发挥作用。(4)构建裸鼠糖尿病后肢缺血模型,注射ECFCs及antagomir与对照做比较发现ECFCs能够促进缺后肢恢复,且联合运用mir-139-5p antagomir效果更好,证明mir-139-5p能够促进糖尿病裸鼠血管新生。科学意义:(1)确定了miR-139-5p/c-jun在介导糖尿病内皮细胞损伤中的作用,为防治糖尿病血管并发症与缺血性疾病提供了新靶点。(2)miR-139-5p抑制剂促进ECFC增殖、迁移、成管,139-5p拮抗剂联合ECFC较单独ECFC注射可显著改善糖尿病裸鼠下肢缺血,为优化ECFC在体内移植治疗缺血性疾病的提供一项新产品或新思路。(3)阐明了mir-139-5p/c-jun/VEGF、PDGF通路对糖尿病血管修复的调控机制,证实了我们的科学假说:mir-139-5p通过下调c-jun活性降低VEGF水平,导致糖尿病ECFCs克隆增殖能力下降和功能障碍,为阐明糖尿病内皮损伤与血管修复功能障碍的机制提供了重要实验依据,有助于寻找改善自身内皮祖细胞功能的有效靶点,为糖尿病血管性疾病的预防和干预提供了新的策略。
期刊论文列表
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Factors associated with lower-extremity amputation in patients with diabetic foot ulcers in a Chinese tertiary care hospital
中国某三甲医院糖尿病足溃疡患者下肢截肢的相关因素
DOI:10.1111/iwj.13190
发表时间:2019-08-25
期刊:INTERNATIONAL WOUND JOURNAL
影响因子:3.1
作者:Guo, Zi;Yue, Chun;Mo, Zhaohui
通讯作者:Mo, Zhaohui
Combined Transplantation of Mesenchymal Stem Cells and Endothelial Colony-Forming Cells Accelerates Refractory Diabetic Foot Ulcer Healing.
间充质干细胞和内皮集落形成细胞联合移植可加速难治性糖尿病足溃疡愈合
DOI:10.1155/2020/8863649
发表时间:2020
期刊:Stem cells international
影响因子:4.3
作者:Zhao L;Guo Z;Chen K;Yang W;Wan X;Zeng P;He H;Luo Y;Xiao Q;Mo Z
通讯作者:Mo Z
DOI:--
发表时间:2019
期刊:临床与病理杂志
影响因子:--
作者:郭梓;莫朝晖
通讯作者:莫朝晖
c-Jun Overexpression Accelerates Wound Healing in Diabetic Rats by Human Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cells
c-Jun 过表达通过人脐带间充质干细胞加速糖尿病大鼠的伤口愈合
DOI:10.1155/2020/7430968
发表时间:2020-01-14
期刊:STEM CELLS INTERNATIONAL
影响因子:4.3
作者:Yue, Chun;Guo, Zi;Mo, Zhaohui
通讯作者:Mo, Zhaohui
UHRF1与keap1/Nrf2正反馈环在糖尿病血管再生障碍中的作用机制研究
- 批准号:81970724
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:55.0万元
- 批准年份:2019
- 负责人:莫朝晖
- 依托单位:
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