基于调节性B淋巴细胞的肿瘤免疫微环境在多发性骨髓瘤发病和免疫治疗中的作用及机制研究

The introduction of highly effective anti-myeloma new agents ushered in the era of targeted therapies which brought about significant improvements in patient overall survival (OS). Today, the observation that selected Multiple Myeloma (MM) cases can benefit from immunotherapy with hematopoietic stem cell transplant (HSCT) suggests that the future of MM therapy may be in immunotherapy combinations. While it is well-known that MM arises from terminally differentiated B cells, the specific role of various B cell subsets in MM pathogenesis remains unclear. Regulatory B cells (Bregs) are recently discovered as a subset of B cells that possess immunosuppressive functions and we have demonstrated, for the first time, that they contribute to the immunosuppressive bone marrow microenvironment in MM. However, the exact mechanisms by which Bregs exert their suppressive function remains to be elucidated. Moving forward, we therefore aim to study: ① the origin, differentiation and in vitro induction of Bregs in MM, ② based on the resource advantages of the research unit as a biological immunotherapy platform for MM patients, correlation between Bregs and immunotherapeutic efficacy of MM patients (mainly enrolling MM cases obtaining interferon-α maintanence after autologous hematopoietic stem cell transplantation) will be explored. This study is expected to provide new ideas for MM targeted immunotherapy.

多发性骨髓瘤(MM)以其诊治在新药时代的迅猛发展而倍受关注；作为肿瘤免疫治疗时代的引领者，MM再度成为目前的学术热点。尽管MM是发生于B细胞终末分化阶段的淋巴瘤，B细胞亚群在MM发病中的具体作用并不明朗。调节性B细胞(Bregs)是新近发现的一类具有免疫抑制功能的B细胞亚群；在完成NSFC青年基金课题中，我们率先证实，Bregs参与了MM骨髓免疫微环境的建立。但Bregs在MM免疫微环境中如何发挥作用尚不得知。因此，我们拟从如下层面：①Bregs在MM中的起源、分化与体外诱导，②基于研究单位作为MM患者生物免疫治疗平台的资源优势，探讨Bregs与MM患者免疫治疗（自体移植后干扰素α维持MM患者为主要研究对象，CART等为次要对象）疗效的相关性。本研究有望为MM免疫靶向治疗提供新思路。

多发性骨髓瘤(MM)以其诊治在新药时代的迅猛发展而倍受关注；作为肿瘤免疫治疗时 代的引领者，MM再度成为目前的学术热点。尽管MM是发生于B细胞终末分化阶段的淋巴瘤，B细胞亚群在MM发病中的具体作用并不明朗。调节性B细胞(Bregs)是新近发现的一类具有免疫抑制功能的B细胞亚群；在完成NSFC青年基金课题中，我们率先证实，Bregs参与了MM骨髓免疫微环境的建立。但Bregs在MM免疫微环境中如何发挥作用尚不得知。因此本课题继续研究①Bregs在MM中的起源、分化与体外诱导； ②Bregs与MM患者临床特点的相关性。目前①基本阐明Bregs的诱导是MM肿瘤进程的早期事件，相关数据已在2019ASH墙报发表（详见附件），目前仍在样本扩充中，该发现揭示了肿瘤发病早期如何构建抑制性免疫微环境，从而最终实现免疫逃逸、肿瘤进程得以推进；因此，靶向Bregs的治疗可能实现对肿瘤的早期干预。②通过RNA测序技术初步预测MM起病过程中从静息B细胞诱导出Bregs的分子机制及效应分子，即骨形成蛋白3（BMP3）通过Smad1-IRF4信号轴上调静息成熟B细胞的CD38表达、从而促进Bregs表型形成（此部分数据作为前期工作，参加本年度面上项目申报，拟在国自然继续资助过程中完成生物学验证）；进一步揭示MM细胞如何诱导Bregs形成及其发挥功能的分子学网络，筛选关键分子靶点，以期实现精准靶向干预。③Bregs与MM免疫治疗的相关性研究目前中断开展：在本次研究中发现治疗后患者基本检测不出Bregs，考虑为患者治疗后体内免疫环境经历了药物暴露，从而明确了Bregs仅在疾病早期或免疫重建恢复后才可能出现，拟加强对患者免疫重建的长期关注，并拟调整评估时间点至维持治疗阶段，再次尝试评估Bregs治疗前后的变化。④为了攻克③的研究受阻，目前课题方向之一调整到：评估Bregs与MM患者免疫麻痹状态的相关性，已纳入50余例样本，拟预期通过Bregs的检测评估患者在初诊时的免疫缺陷程度、以及治疗后免疫重建水平；为临床治疗强度提供可参考依据。

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