组蛋白甲基化转移酶EZH2调控Tfh细胞分化的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    31800742
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    田钦
  • 依托单位：
    中国人民解放军第三军医大学
  • 学科分类：
    C0802.适应性免疫
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Follicular helper CD4 T cells (Tfh cells) play an important role in germinal center B cells (GC B cells)- mediated long-term persisting humoral immune response. Gaining an in-depth investigation of Tfh cells is of vital importance to humoral immunity. Epigenetic regulation plays an important role in various CD4 T cell differentiation, and epigenetic regulator Enhancer of Zeste Homolog2 (EZH2), functioning as a methyltransferase to induce the trimethylation of the histone H3 lysine 27 (H3K27me3), proves to play a critical role in differentiation of various types of CD4 T cells, including Th1, Th2 and regulatory T (Treg) cells. However, whether and how EZH2 regulates Tfh cells differentiation has not been answered. Our previous data showed Tfh cells selectively expressed high levels of EZH2 and ablation of EZH2 resulted in a decreased frequency and total number of Tfh cells in mice during acute viral infection, indicating that epigenetic regulation of EZH2 plays an important role in Tfh cells differentiation. Next, this project will use gene-knockout and overexpression strategy, combined with microarray and ATAC-seq analysis, to explore the regulatory role and molecular mechanism of EZH2 in Tfh cells differentiation, which will provide fundamental basis and valuable insights for future clinical interference in humoral immunity and high-efficiency vaccine development.
滤泡辅助性T细胞（Tfh cells）对生发中心B细胞（GC B）介导的长效体液免疫具有重要作用，深入研究Tfh细胞的分化及作用机制至关重要。多种表观遗传调控作用在CD4 T细胞亚群的分化中起重要作用，其中，组蛋白甲基化转移酶EZH2被证实参与调控包括Th1、Th2和Treg在内的多种CD4 T细胞亚群的分化，但EZH2是否以及如何调控Tfh细胞分化仍未知。本研究前期结果表明，Tfh细胞选择性上调EZH2；条件性敲除EZH2导致病毒感染小鼠模型中Tfh细胞的数量及频率显著降低，以上结果提示：EZH2的表观遗传调控参与Tfh细胞的分化过程。下一步，本课题拟利用基因敲除及过表达技术，结合Microarray与ATAC-seq高通量测序技术，探索EZH2在Tfh细胞分化过程中的调节方式及分子机制，为将来对体液免疫的临床干预以及探索高效的疫苗研发提供新的思路与理论支持。

结项摘要

抗体是机体抗感染免疫的关键，而高效抗体的产生依赖于生发中心(GC）B细胞反应，而Tfh细胞在GC B的形成以及分化中发挥着重要作用，因此深入研究Tfh细胞分化及功能对B细胞介导的体液免疫至关重要。. 我们前期研究发现表观调控因子EZH2介导的H3K27me3表观修饰在LCMV急性病毒感染早期调控Tfh细胞的分化，EZH2缺失导致Tfh细胞分化受到明显抑制。项目获批后，我们继续深入研究，发现在李斯特菌感染模型中，EZH2同样调控Tfh早期分化，且这种调控是内源性；而通过多种动物模型，结合逆转录病毒介导的EZH2基因的调控，以及运用ATAC-seq，Microarray和CHIP-seq等多种高通量手段，揭示了EZH2调控Tfh细胞早期分化的分子机制，即EZH2介导的H3K27me3表观修饰促进Bcl6的表达，从而促进Tfh细胞的分化。.此外，EZH2还通过mTOR信号通路调控其代谢通路，从而调控Tfh细胞高效的免疫反应。并且，mTORC2通过抵抗铁死亡的发生而促进记忆性CD4 T细胞的长效维持。.本课题的研究成果可为开发高效的疫苗以及治疗自身免疫疾病提供新的思路。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
急性病毒感染条件下组蛋白甲基化转移酶EZH2对CD4~+T细胞mTOR信号通路的影响
  • DOI：
    10.13431/j.cnki.immunol.j.20190052
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    免疫学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    吴家林;陈香宇;田钦;叶丽林
  • 通讯作者：
    叶丽林
The kinase complex mTORC2 promotes the longevity of virus-specific memory CD4(+) T cells by preventing ferroptosis.
激酶复合体 mTORC2 通过防止铁死亡来促进病毒特异性记忆 CD4 T 细胞的寿命。
  • DOI：
    10.1038/s41590-021-01090-1
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Nature Immunology
  • 影响因子：
    30.5
  • 作者：
    Wang Yifei;Tian Qin;Hao Yaxing;Yao Wei;Lu Jinjin;Chen Cheng;Chen Xiangyu;Lin Yao;Huang Qizhao;Xu Lifan;Hu Jianjun;Lei Shun;Wei Zhengping;Luo Yuan;Li Zhirong;Hu Li;Tang Jianfang;Wu Qing;Zhou Xinyuan;Wu Yuzhang;Yin Zhinan;Xu Jianqing;Ye Lilin
  • 通讯作者：
    Ye Lilin
The Epigenetic Regulator EZH2 Instructs CD4 T Cell Response to Acute Viral Infection via Coupling of Cell Expansion and Metabolic Fitness.
表观遗传调节因子 EZH2 通过细胞扩张和代谢健康的耦合来指示 CD4 T 细胞对急性病毒感染的反应。
  • DOI：
    10.1128/jvi.01627-20
  • 发表时间：
    2020-11-23
  • 期刊：
    Journal of virology
  • 影响因子：
    5.4
  • 作者：
    Li R;Pan Z;Wu J;Yue S;Lin Y;Yang Y;Li Z;Hu L;Tang J;Shan L;Tian Q;Jiang P;Wei P;Ye L;Liu P;Chen X
  • 通讯作者：
    Chen X
The histone methyltransferase EZH2 primes the early differentiation of follicular helper T cells during acute viral infection
组蛋白甲基转移酶 EZH2 在急性病毒感染期间启动滤泡辅助 T 细胞的早期分化。
  • DOI：
    10.1038/s41423-019-0219-z
  • 发表时间：
    2020-03-01
  • 期刊：
    CELLULAR & MOLECULAR IMMUNOLOGY
  • 影响因子：
    24.1
  • 作者：
    Chen, Xiangyu;Cao, Guoshuai;Ye, Lilin
  • 通讯作者：
    Ye, Lilin

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其他文献

基于实测记录分析场地因素对海底地震动特性影响
  • DOI：
    10.3969/j.issn.1000-0844.2021.05.1183
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    地震工程学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陈宝魁;王博为;田钦;胡思聪
  • 通讯作者：
    胡思聪
海底地震动作用下隔震桥地震反应
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    南昌大学学报（工科版）
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陈宝魁;卢宏飞;宋固全;田钦;范力
  • 通讯作者：
    范力
狂犬病病毒HEP-FluryM基因重排在小鼠致病性和保护性研究
  • DOI：
    10.3969/j.issn.1002-2694.2020.00.004
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    中国人兽共患病学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    梅明珠;杨先锋;龙腾;张琼;赵静;田钦;彭娇娇;罗均;姜贺;林颖仪;林志雄;郭霄峰
  • 通讯作者：
    郭霄峰
狂犬病病毒HEP-Flury M基因重排后在小鼠神经母细胞瘤细胞中的表型分析
  • DOI：
    10.7671/j.issn.1001-411x.201907010
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    华南农业大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    梅明珠;杨先锋;龙腾;张琼;赵静;田钦;彭娇娇;罗均;姜贺;林颖仪;林志雄;郭霄峰
  • 通讯作者：
    郭霄峰

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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