星形胶质细胞损伤后GR失活导致谷氨酰胺合成酶低表达的相关机制研究

本课题通过研究星形胶质细胞损伤后糖皮质激素受体（GR）介导GS 表达下调的机制探讨了胶质瘢痕和胶质瘤的形成的分子机制。主要结果：（1）GS是胶质细胞活化和胶质瘤发生发展的负性调控因子，并证实其调控机制主要通过影响细胞外基质极其受体分子（MT1-MMP、N-cadherin、Integrin β1）的表达或分布；（2）GRβ是调控星形胶质细胞活化和胶质瘢痕形成的重要调控分子，并证实GRβ与β-catenin存在相互作用，一方面β-catenin的活化促进GRβ从细胞浆向细胞核的转运，另一方面细胞核中的GRβ可通过抑制GRα介导的trans-repression，从而促进β-catenin/TCF通路的活性；（3）GRβ在胶质瘤中高表达，且调控胶质瘤细胞的增殖、迁移和干细胞养细胞的形成能力，表明GRβ是胶质瘤的一个新的促癌基因。这些结果提示，GS是调控胶质瘢痕和胶质瘤形成的重要靶分子，其活性受GRβ调控，而GRβ又可与β-catenin相互作用维持β-catenin/TCF通路高活性，从而促进胶质瘢痕和胶质瘤的形成。