EGFR/GRβ/Shf调控环路在胶质瘤中的作用机制研究

批准号:
81572468
项目类别:
面上项目
资助金额:
60.0 万元
负责人:
邹健
依托单位:
学科分类:
H1803.肿瘤细胞命运
结题年份:
2019
批准年份:
2015
项目状态:
已结题
项目参与者:
常春艳、殷莹、孙利华、穆会君、乔伟振、张滨、王倩、姚瑶、曹文达
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中文摘要
糖皮质激素受体β(GRβ)是胶质瘤的一个新促癌基因,它与Wnt信号通路在细胞核中的相互作用维持了TCF/LEF复合体的高活性,但何种因素导致GRβ在细胞核中高表达尚未明确。我们近期研究发现正常胶质细胞和胶质瘤中GRβ核浆分布可能受表皮生长因子受体(EGFR)活性调控,而胶质瘤中EGFR高活性与SH2衔接蛋白Shf的低表达有关,通过基因芯片、转录因子结合位点预测和报告基因分析提示GRβ可能在转录水平抑制Shf。基于上述研究背景,我们提出EGFR-GRβ-Shf调控环路假说:胶质瘤中异常活化的EGFR及下游信号通路促进GRβ在细胞核中高表达,GRβ在转录水平抑制Shf间接促进非配体依赖的EGFR活化从而促进胶质瘤的发生发展。本项目将通过体内外实验验证该假说,以期解释胶质瘤中EGFR异常活化及GRβ细胞核优势表达这两个关键问题,为胶质瘤的防治提供新靶点和新思路。
英文摘要
Previous studies have documented that GRβ serves as a co-activator for Wnt signaling potentiating glioma progression by interacting to TCF-4. While, what factors leading to GRβ nuclear localization remains unclear. Our recent data showed that the nucleus-cytoplasm trafficking of GRβ in normal glial cells and glioma cells is regulated by the activity of EGFR; the abnormal activation of receptor tyrosine kinase (RTK) activity of EGFR is associated with low expression of Shf (SH2 domain-containing adapter protein F) in gliomas; moreover, the results from cDNA array, transcription factor binding sites prediction and reporter gene assay suggested that Shf is a direct transcriptional target of GRβ. Accordingly, this project proposed a hypothesis of EGFR-GRβ-Shf regulation loop in gliomas: abnormal activation of EGFR and its downstream pathway induces nuclear translocation of GRβ which suppresses Shf expression at transcriptional level; as a result, the low level of Shf indirectly contributes EGFR autophosphorylation and its downstream pathway activation. We expect to expand the understanding the mechanism of EGFR abnormal activation and GRβ nuclear-superiority distribution in gliomas and further uncover a key EGFR associated pathway in regulating glioma progression.
胶质母细胞瘤(Glioblastoma, GBM)是人颅内恶性度最高的原发肿瘤,预后极差,从关键基因、通路及其相互作用和调控方式中寻找可能的治疗靶点和方向是GBM研究的重要方向和热点问题。在前期研究基础上,本项目对GBM中GRβ-SHF-EGFR的相互作用关系和调控机制做了深入研究,主要的发现如下:1)首次证实SHF是SH2衔接蛋白家族中一个对GBM具有抑癌作用的蛋白,对EGFR具有负性调控作用,能结合配体激活的EGFR并促进后者快速降解并延缓其恢复,其机制在于SHF促进c-cbl结合活化的EGFR并促进后者介导的EGFR泛素化降解;2)首次发现并证实SHF对STAT3具有负性调控作用,即SHF能抑制活化的STAT3二聚体化从而抑制STAT3的调控活性,也能抑制活化的EGFR与STAT3的异源二聚体的形成,而SHF又是STAT3的靶基因;3)基于SHF的功能和SHF/STAT3相互作用研究基础,我们通过分子对接进一步精确了SHF结合STAT3的位点,以此为模板构建了治疗性多肽C16并进行了优化,体内外功能研究显示C16具有显著的抑癌功能;4)C端K733位点介导的GRβ的多聚泛素化修饰决定了GRβ的核定位、稳定性和功能。在扩展研究中我们揭示了SMAD6-PIAS3/STAT3的泛素化调控关系,并通过鉴定出的关键结构域构建的真核重组蛋白在体内外均显示了显著的抑癌作用;LncRNA-FEZF1-AS1可通过结合PKM2增强后者的稳定性维持STAT3激活状态和有氧糖酵解从而促进肿瘤细胞的增殖和转移。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-9030.2019.04.042
发表时间:2019
期刊:中华实验外科杂志
影响因子:--
作者:纪丽;邹奕苏;殷莹;龚玲丽;汪京京;邹健
通讯作者:邹健
DOI:10.16571/j.cnki.1008-8199.2019.11.007
发表时间:2019
期刊:医学研究生学报
影响因子:--
作者:蒋迎娣;殷莹;浦浙宁;张博;龚玲丽;胡亚玲;纪丽;汪京京;张真豪;邹健
通讯作者:邹健
DOI:--
发表时间:2019
期刊:东南大学学报(医学版)
影响因子:--
作者:殷莹;胡亚玲;龚玲丽;纪丽;邹健
通讯作者:邹健
DOI:--
发表时间:2018
期刊:肿瘤
影响因子:--
作者:汪京京;胡亚玲;邹健;张博;穆会君;殷莹
通讯作者:殷莹
LncRNA-FEZFl-AS1 Promotes Tumor Proliferation and Metastasis in Colorectal Cancer by Regulating PKM2 Signaling
LncRNA-FEZF1-AS1 通过调节 PKM2 信号传导促进结直肠癌肿瘤增殖和转移。
DOI:10.1158/1078-0432.ccr-17-2967
发表时间:2018-10-01
期刊:CLINICAL CANCER RESEARCH
影响因子:11.5
作者:Bian, Zehua;Zhang, Jiwei;Huang, Zhaohui
通讯作者:Huang, Zhaohui
巨噬细胞胞外诱捕网和肿瘤细胞CD47高表达促进胶质母细胞瘤化疗耐药的机制研究
- 批准号:82372891
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:49万元
- 批准年份:2023
- 负责人:邹健
- 依托单位:
NF-κB与TCF4N剪接异构体相互作用促进胶质母细胞瘤发生发展和化疗敏感性的机制研究
- 批准号:--
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:54.7万元
- 批准年份:2021
- 负责人:邹健
- 依托单位:
Smad1介导p300选择性乙酰化p53/STAT3促进胶质瘤母细胞瘤发生发展的机制研究
- 批准号:81872056
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:57.0万元
- 批准年份:2018
- 负责人:邹健
- 依托单位:
糖皮质激素受体β调控β-catenin在胶质瘤发生发展中的机制研究
- 批准号:81372710
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:70.0万元
- 批准年份:2013
- 负责人:邹健
- 依托单位:
星形胶质细胞损伤后GR失活导致谷氨酰胺合成酶低表达的相关机制研究
- 批准号:81000527
- 项目类别:青年科学基金项目
- 资助金额:21.0万元
- 批准年份:2010
- 负责人:邹健
- 依托单位:
国内基金
海外基金
