APE1/Ref-1的氧化还原功能调控线粒体基因表达的研究

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基本信息

  • 批准号：
    30900553
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    李梦侠
  • 依托单位：
    中国人民解放军第三军医大学
  • 学科分类：
    H1817.肿瘤物理治疗
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

线粒体ETC基因上调是在放疗引起氧化应激的重要细胞效应，但是这些基因的氧化还原调控机制仍不清楚。APE1/Ref-1在细胞核内具有DNA损伤修复和氧化还原双功能，近来发现在氧化应激后APE1能转位至线粒体并显著抑制线粒体途径的细胞凋亡，目前国内外对此现象的研究仅局限于它的DNA损伤修复功能。然而APE1双功能在结构上是不可分割的，而且功能发挥多是偶联的。因此，我们提出APE1转位线粒体可能具有重要的氧化还原功能，可调控TFAM对下游线粒体ETC基因的转录活性。本研究拟通过RNAi、线粒体定位及显性负突变等策略揭示APE1线粒体氧化还原活性调控ETC功能的机制。APE1在线粒体具有redox功能的确证，将会填补国际上对线粒体APE1功能认识的空白，不仅在理论上拓展了对APE1功能的认识 ，而且在实际上亦有助于阐明线粒体在放疗杀伤肿瘤细胞中的重要作用机制。

结项摘要

APE1 同时具有DNA 修复和氧化还原（redox）双功能，不仅可作为肿瘤诊断和疗效预测的标志物，而且是针对DNA 损伤修复通路最具潜力的治疗靶点。在青年基金项目的资助下，研究主要阐明了APE1 在氧化应激条件下调控线粒体功能及其在细胞凋亡中的重要作用，发现APE1可通过redox 活性介导转录因子NRF1 和TFAM 调控线粒体功能的分子机制。其中，APE1/Ref-1可通过其Redox活性在两个不同的层次对线粒体编码ETC基因转录具有显著的影响，首先，APE1可进入线粒体调控TFAM的DNA结合能力；同时在细胞核内APE1调控核呼吸因子NRF1的DNA结合能力，从而调控线粒体功能。在本项目资助下，共发表研究SCI论著3篇，申请人也在该项目资助下完成博士课题研究。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Knock-in reconstitution studies reveal an unexpected role of Cys-65 in regulating APE1/Ref-1 subcellular trafficking and function.
敲入重建研究揭示了 Cys-65 在调节 APE1/Ref-1 亚细胞运输和功能中的意外作用
  • DOI：
    10.1091/mbc.e11-05-0391
  • 发表时间：
    2011-10
  • 期刊：
    Molecular biology of the cell
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    Vascotto C;Bisetto E;Li M;Zeef LA;D'Ambrosio C;Domenis R;Comelli M;Delneri D;Scaloni A;Altieri F;Mavelli I;Quadrifoglio F;Kelley MR;Tell G
  • 通讯作者：
    Tell G
Human apurinic/apyrimidinic endonuclease 1 translocalizes to mitochondria after photodynamic therapy and protects cells from apoptosis
光动力治疗后人无嘌呤/无嘧啶核酸内切酶 1 转定位至线粒体并保护细胞免于凋亡
  • DOI：
    10.1111/j.1349-7006.2012.02239.x
  • 发表时间：
    2012-05-01
  • 期刊：
    CANCER SCIENCE
  • 影响因子：
    5.7
  • 作者：
    Li, Meng-Xia;Shan, Jin-Lu;Yang, Zhen-Zhou
  • 通讯作者：
    Yang, Zhen-Zhou
Human AP endonuclease/redox factor APE1/ref-1modulates mitochondrial function after oxidative stress by regulating the transcriptional activity of NRF1
人AP核酸内切酶/氧化还原因子APE1/ref-1通过调节NRF1的转录活性来调节氧化应激后的线粒体功能
  • DOI：
    10.1016/j.freeradbiomed.2012.04.002
  • 发表时间：
    2012-07-15
  • 期刊：
    FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE
  • 影响因子：
    7.4
  • 作者：
    Li, Mengxia;Vascotto, Carlo;Wang, Dong
  • 通讯作者：
    Wang, Dong

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其他文献

外泌体APE1影响非小细胞肺癌A549细胞对顺的铂敏感度
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  • 作者：
    李梦侠;龙在云;向德兵;杨宇馨;王东;张云嵩
  • 通讯作者：
    张云嵩

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DNA修复缺陷通过R-loop/STRs结构影响肺癌新生抗原质量的机制研究
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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