HPV L2抗原改造及其高效靶向FcγR的基因工程抗体疫苗的应用基础研究

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基本信息

  • 批准号：
    31070813
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    38.0万
  • 负责人：
    许雪梅
  • 依托单位：
    中国医学科学院基础医学研究所
  • 学科分类：
    C0804.自身免疫与免疫耐受
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

人乳头瘤病毒（HPV）次要外壳蛋白L2免疫原性弱，诱发产生保护性抗体水平低，交叉保护范围远不能满足适合我国国情的宫颈癌预防性疫苗的要求。本研究拟从我国优势高危型HPV18、-58、-52及-33 L2 N端多肽中筛选获得免疫优势表位，从上述本研究发现的表位及目前已明确的HPV16免疫优势表位中优选几种诱发中和及交叉中和抗体能力都好的表位，进行优势整合改造，按一定规律串联排列，并融合一个通用型辅助性T淋巴细胞表位，将改造获得的新型L2抗原展示在对FcγR具有高亲和活性的基因工程改造抗体上，以期高效呈递L2多表位抗原，构建L2多表位抗原化基因工程改造抗体蛋白疫苗，免疫后诱发的抗体可望中和至少包括我国多种高感染率HPV，预防宫颈癌效率高，成本低，目前未见有相关报道。

结项摘要

为了强化人乳头瘤病毒(HPV)次要外壳蛋白L2保守表位的免疫活性，本研究发现了我国优势高危型HPV18，58/52，33 L2的主要交叉中和表位，构建了含有不同L2多表位的改造Fc融合蛋白，研究发现含3个HPV16 L2交叉中和表位的Fc融合蛋白（E3R4）可有效表面展示L2表位，并可通过FcγR介导靶向APC细胞；HPV假病毒中和活性分析显示，E3R4免疫血清可中和HPV16，还可交叉可中和我国其它绝大多数优势流行的嗜粘膜组的高危型及低危型HPV,同时交叉中和嗜皮肤组HPV5。E3R4免疫小鼠可获得持久的抗HPV16，11及5型假病毒攻击的保护活性。此外，研究发现层析法纯化获得的纯度高HPV58 L1病毒样颗粒（VLP）单独免疫或与HPV18及16 VLP混合免疫，可诱发产生持久性的HPV58中和抗体。还发现改造后的霍乱毒素亚单位与IgG的免疫复合物协同HPV16VLP鼻粘膜免疫可诱发高效持久的特异性中和抗体及粘膜免疫。本研究发现的我国多种高危型HPVL2交叉中和抗体表位可望应用于广谱疫苗的研究，获得的E3R4融合蛋白疫苗可望同时预防我国多种优势流行HPV病毒株诱发的宫颈癌及尖锐湿疣，获得的HPV58 VLP具有进一步的研发前景，研究发现的CTA1-DD/IgG可作为HPV疫苗的粘膜佐剂。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
人乳头瘤病毒( HPV) 58 型中和单克隆抗体的制备及初步应用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    中国生物化学与分子生物学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘艳春;张婷;谢喜秀;包琦锋;许雪梅
  • 通讯作者：
    许雪梅
Human papillomavirus type 58 L1 virus-like particles purified by two-step chromatography elicit high levels of long-lasting neutralizing antibodies
通过两步色谱纯化的人乳头瘤病毒 58 L1 型病毒样颗粒可引发高水平的持久中和抗体
  • DOI：
    10.1007/s00705-012-1465-x
  • 发表时间：
    2012-09
  • 期刊：
    Archives of Virology
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
    Xixiu Xie;Yanchun Liu;Ting Zhang;Yanying Xu;Qifeng Bao;Xue Chen;Hongyang Liu;Xuemei Xu
  • 通讯作者：
    Xuemei Xu
The immune complex CTA1-DD/IgG adjuvant specifically targets connective tissue mast cells through FcRIIIA and augments anti-HPV immunity after nasal immunization
免疫复合物 CTA1-DD/IgG 佐剂通过 Fc 特异性靶向结缔组织肥大细胞
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Mucosal Immunology
  • 影响因子：
    8
  • 作者：
    Y Fang;T Zhang;L Lidell;X Xu;N Lycke;Z Xang
  • 通讯作者：
    Z Xang

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  • 影响因子：
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  • 通讯作者：
    杨兵初
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
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  • 期刊：
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    --
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  • 作者：
    乔及森;苟宁年;许雪梅;陈剑虹
  • 通讯作者：
    陈剑虹

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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