糖尿病肾病（DN）发病率逐年增高，发病机制复杂，病情进展则发生肾纤维化，治疗十分困难。而SnoN作为TGF-β1/Smads信号通路负调节因子，其蛋白水平降低在DN肾纤维化发病过程中起着重要作用，但有关SnoN在DN病程中的表达调控及其在肾纤维化中的具体作用机制尚不甚清楚。本课题以DM大鼠和体外高糖培养的肾小管上皮细胞（RTECs）模型为研究对象，采用蛋白印迹和免疫组化、免疫荧光技术、Real-time PCR 、RNA敲低及过表达等先进手段，系统研究了DN发病中SnoN蛋白表达的调控机制及其与肾小管EMT之间的关系，探寻了促进RTECs 中SnoN表达的因素及其相关机制。结果表明：高糖在增强TGF-β1/Smad信号活化的同时抑制SnoN蛋白的表达，发生肾小管-间质的纤维化病变；敲低RTECs中SnoN蛋白可促进RTECs向间充质细胞转分化（EMT）和增加FN的表达，相反，过表达SnoN可抑制EMT发生和减少FN表达，进一步证实了SnoN蛋白的表达减少参与了DN的纤维化病变；我们进一步通过采用胰岛素治疗DM大鼠等研究，从正反两个方面证实了高糖减少RTECs中SnoN蛋白水平的表达，是由于TGF-β1/Smads通路介导Smurf2和Arkadia对SnoN蛋白降解效应强于促进SnoN转录活化作用的结果；而且，直接敲低Arkadia表达可上调RTECs中SnoN蛋白的水平，抑制高糖诱导的肾小管EMT发生；TGF-β1信号通路激活Smad2和Smad3蛋白有不同甚至拮抗的效应，Smad3蛋白的活化可增加SnoN蛋白的降解，促进纤维化进程，而Smad2蛋白的激活则减少SnoN蛋白的降解，抑制纤维化病变；本研究还从基因转录和泛素化降解两个方面寻找促进DN发病过程中RTECs中SnoN蛋白表达的可能因子和机制，发现蛋白酶抑制剂MG132、氧化苦参碱（OM）、BMP-7、HGF及我们自拟的中药复方丹芪合剂等可分别通过不同机制增加SnoNmRNA的表达或减少SnoN和Smad7蛋白水平的降解，恢复RTECs中SnoN蛋白的水平，发挥SnoN拮抗TGF-β1/Smad信号通路的作用，从而减轻或延缓了DN肾脏纤维化的发生发展。总之，本项目系统研究了DN肾纤维化发病中SnoN表达变化的分子机制并探索了可能的干预措施，将有助于进一步阐明DN的发病机制，并为药物的开发提供新的靶点。