高表达血管紧张素转换酶2的间充质干细胞移植对急性肺损伤的修复作用及其机理研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81000828
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    刘玲
  • 依托单位：
    东南大学
  • 学科分类：
    H1602.器官功能衰竭与支持
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

肺微血管内皮炎症损伤是ALI肺水肿的关键环节，遏制炎症并修复受损内皮是ALI的根本治疗措施，但目前尚缺乏有效方法。研究表明，ACE2通过降解AngII抑制ALI肺微血管内皮炎症并改善通透性，但全身输注严重干扰RSA系统。MSC具有向损伤肺组织"归巢"的能力并可修复受损内皮。因此，移植ACE2高表达的MSC，在修复受损内皮的同时实现局部ACE2高表达抑制炎症，就可能成为ALI治疗的新靶点。本研究拟通过基因工程技术，构建并移植ACE2高表达的MSC，采用LPS-ALI小鼠模型，运用病理学、免疫组织化学、细胞分子生物学及基因转染技术，着重探讨ACE2表达水平不同的MSC对肺部的炎症抑制和内皮修复效应。同时，利用基因敲除小鼠(ACE2-/-)进一步阐明ACE2局部高表达对损伤内皮功能重建的意义，揭示MSC和ACE2协同参与损伤内皮修复的机制，为ALI肺微血管内皮修复和局部炎症抑制开辟新的防治途径。

结项摘要

肺微血管内皮细胞弥漫性炎症性损伤是导致急性肺损伤(ALI)肺微血管通透性增高的关键性环节。因此，遏制炎症并修复受损内皮是ALI的根本治疗措施，但目前尚缺乏有效方法。血管紧张素转换酶2(ACE2) 可降解血管紧张素II ( AngII) 抑制ALI肺组织炎症并促进内皮细胞修复，但全身输注严重干扰肾素血管紧张素系统。间充质干细胞( MSC) 具有向损伤肺组织“归巢”的能力并可修复受损内皮。因此，移植ACE2高表达的MSC，在修复受损内皮的同时实现局部ACE2高表达抑制炎症，从而缓解LPS诱导的肺损伤。.本研究成功地分离培养C57BL/6小鼠骨髓来源的MSC，通过慢病毒介导的基因转染构建ACE2高表达的MSC细胞株(MSC-ACE2)，绿色荧光蛋白作为报告基因进行示踪，其转染效率高达97.8%，转染后MSC-ACE2增殖、迁移及多向分化潜能均无明显影响；将MSC-ACE2细胞尾静脉移植入ALI小鼠模型(LPS气管内给药)体内，通过近红外活体成像、离体器官成像及肺组织冰冻切片行荧光镜检，分别从活体、器官及组织层面观察MSC-ACE2向损伤肺组织归巢的情况，证实高表达ACE2的MSCs细胞可以向损伤肺组织归巢在24小时达到高峰，72小时逐渐降低；在细胞移植后24小时和72小时，肺组织内ACE2蛋白水平表达明显增加，而血浆中ACE2蛋白水平无明显变化，同时AngII的水平降低，证实MSC-ACE2归巢至损伤肺组织后在肺组织局部高表达了具有生物学活性的ACE2蛋白；进一步观察MSC-ACE2对内皮功能重建的作用，发现与MSCs比较，MSC-ACE2移植可进一步促进肺血管内皮的修复，表现为内皮细胞合成iNOS、eNOS增加，肺水肿减轻及肺血管内皮对蛋白的通透性降低，肺血管内皮细胞间连接的修复。与MSCs相比，MSC-ACE2移植后24小时和72小时均明显减轻肺组织损伤的严重程度，降低炎症细胞的浸润，降低促炎介质IL-6、IL-1β，增加抗炎介质IL-10的水平；MSC-ACE2移植对内皮修复和肺部的炎症抑制效应在ACE2基因敲除小鼠(ACE2-/-)的ALI模型中得到了进一步证实。.本课题揭示了MSC和ACE2协同作用促进ALI损伤内皮的修复并减缓肺损伤，为ALI肺损伤的修复开辟基因治疗的新途径。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（4）
专利数量（0）
急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合症基因治疗进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    中华急诊医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    贺宏丽;陈秋华;刘玲;邱海波
  • 通讯作者：
    邱海波
Neuroventilatory efficiency and extubation readiness in critically ill patients.
危重患者的神经通气效率和拔管准备情况。
  • DOI：
    10.1186/cc11451
  • 发表时间：
    2012-07-31
  • 期刊：
    Critical care (London, England)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Liu L;Liu H;Yang Y;Huang Y;Liu S;Beck J;Slutsky AS;Sinderby C;Qiu H
  • 通讯作者：
    Qiu H
Angiotensin-(1-7) attenuates lung fibrosis by way of Mas receptor in acute lung injury
血管紧张素-(1-7) 通过 Mas 受体减轻急性肺损伤中的肺纤维化。
  • DOI：
    10.1016/j.jss.2013.06.052
  • 发表时间：
    2013-12-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF SURGICAL RESEARCH
  • 影响因子：
    2.2
  • 作者：
    Chen, Qiuhua;Yang, Yi;Qiu, Haibo
  • 通讯作者：
    Qiu, Haibo

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  • 通讯作者：
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    --
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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