肾损伤分子-1介导肾小管上皮细胞吞噬作用的病生理意义及机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81070549
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    37.0万
  • 负责人：
    杨莉
  • 依托单位：
    北京大学
  • 学科分类：
    H0502.泌尿系统损伤与修复
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

肾损伤分子-1 （KIM-1）是目前已知急性肾损伤（AKI）后肾脏表达峰度增高最为显著的蛋白。体外研究证实KIM-1介导近端肾小管上皮细胞对凋亡细胞的吞噬，但在AKI中的意义及重要性尚不明确。前期研究证实：失去肾小管上皮细胞KIM-1吞噬功能的小鼠在缺血性/毒性AKI模型中肾功能及肾小管坏死与凋亡程度均显著重于正常KIM-1小鼠，且天然免疫炎症反应明显增强,证明KIM-1介导的上皮细胞吞噬功能在AKI时具重要的肾脏保护作用。本课题拟在体外建立过表达正常KIM-1和失去吞噬功能的KIM-1分子（缺失粘蛋白结构域）的肾小管上皮细胞株，在此基础上研究KIM-1介导的吞噬凋亡细胞过程是否可增强肾小管上皮细胞对抗外源性损伤的能力，以及是否可下调肾小管上皮细胞损伤后的促炎症效应，并进一步研究相关的分子生物学机制。本课题将为重新定位肾小管上皮细胞在AKI损伤与修复调控机制中的重要作用提供理论依据。

结项摘要

肾损伤分子-1 （KIM-1）是目前已知急性肾损伤（AKI）后肾脏表达峰度增高最为显著的蛋白，并且在慢性肾脏疾病中表达亦明显升高。体外研究证实KIM-1介导近端肾小管上皮细胞对凋亡细胞的吞噬，但其病生理意义和细胞内调控机制尚不明确。本课题在体外建立过表达正常KIM-1和失去吞噬功能的KIM-1分子（缺失粘蛋白结构域）的肾小管上皮细胞株，在此基础上研究KIM-1介导的吞噬凋亡细胞过程对细胞功能的影响。结果显示，KIM-1介导的凋亡细胞吞噬作用可以显著降低肾小管上皮细胞促炎症因子TNF-α、IL-6、RANTES和TLR4的表达，上调抗炎症生长因子TGF-β1和HGF的表达。KIM-1介导吞噬凋亡细胞后的肾小管上皮细胞条件培养基可以显著降低单核巨噬细胞TNF-α的分泌。而失去吞噬功能的突变型KIM-1则失去对肾小管上皮细胞促/抗炎症因子的调控作用。以上结果表明：肾小管上皮细胞通过KIM-1介导的吞噬凋亡细胞过程下调自身的促炎症表型，从而限制急性损伤后的免疫炎症反应强度。本课题发现，KIM-1介导的凋亡细胞吞噬作用可以显著降低肾小管上皮细胞的NFκB转录活性，而失去吞噬能力的突变型KIM-1此抑制效力降低。进一步研究显示，KIM-1介导吞噬凋亡细胞形成吞噬小体的过程中，招募并且活化PI3K通路的p85，进而抑制NFκB活性。应用PI3K抑制剂可以拮抗KIM-1对于NFκB活性的负向调控作用。而失去吞噬功能的突变型KIM-1不能与p85蛋白结合，因此未能对NFκB的活性发生调控。以上结果表明，KIM-1介导的肾小管上皮吞噬凋亡细胞过程通过活化PI3K通路抑制转录因子NFκB的活性，从而下调炎性介质的产生与分泌。本课题进一步在人类疾病研究中发现，肾小管上皮KIM-1的表达与IgA肾病的慢性进展和急性肾小管间质病的慢性转归相关。体外研究显示，长时间的缺氧可以显著诱导近端肾小管上皮细胞KIM-1表达。而表达KIM-1的肾小管上皮细胞，在缺氧状态下呈现活跃的促炎性细胞因子合成与分泌，进而促进单核巨噬细胞的活化。综上所述，本课题研究证实，在急性肾损伤时，KIM-1介导的肾小管上皮吞噬凋亡细胞过程具有抗炎症的保护作用并阐明了相关的调控机制；在慢性疾病进展和急性损伤慢性转归过程中，慢性缺氧导致肾小管上皮表达KIM-1增加，后者在慢性缺氧的持续刺激下促进肾小管上皮细胞的促炎症表型。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
药物性急性间质性肾炎肾组织炎性细胞特征及其相关性探讨
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    临床肾脏病杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    吕丽;杨莉;李翠;王彩丽;李晓玫
  • 通讯作者：
    李晓玫
药物相关性间质性肾炎与IgA肾病肾间质炎症病变特点的比较
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    北京医学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    林琼真;李翠;李晓玫;杨莉
  • 通讯作者：
    杨莉
肾损伤分子1及其在肾脏疾病中的研究现状。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    中华肾脏病杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    林琼真;杨莉;李晓玫
  • 通讯作者：
    李晓玫

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“一带一路”呼唤怎样的高等教育
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    李青山*

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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