以核苷酸类似物探究TET酶氧化甲基化DNA的分子机制与化学行为

批准号:
21977122
项目类别:
面上项目
资助金额:
66.0 万元
负责人:
徐亮
依托单位:
学科分类:
生物分子的化学生物学
结题年份:
2023
批准年份:
2019
项目状态:
已结题
项目参与者:
徐亮
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中文摘要
在基因组DNA去甲基化过程中,TET蛋白能氧化5-甲基胞嘧啶(5mC)生成一系列不同氧化态的产物(ox-mC);诸多证据表明这些ox-mC可能作为重要的表观遗传修饰调控基因的表达。鉴于TET的氧化不仅关乎到DNA去甲基化的进程,也直接影响ox-mC在基因组中的生成与分布,因此,阐释TET氧化的分子机制和化学行为,对于认知DNA修饰的功能调控具有极为重要的科学价值。然而,目前对于TET酶的氧化行为仍存在较大争论,其主要由于TET酶具有多底物,多步骤,和多位点这三个方面的复杂性。对此,本项目拟通过在核苷酸的某些原子或基团中引入化学“突变”,构筑模拟5mC及ox-mC的类似物,并以此核苷酸类似物作为化学生物学的技术工具,揭示TET酶的氧化行为。本项目的研究将为深入认知ox-mC的生成、分布和调节行为奠定分子基础,并将为后续发展化学手段干预和调控TET介导的DNA去甲基化过程提供指导。
英文摘要
During demethylation of genomic DNA, TET protein can oxidize 5-methylcytosine (5mC) into a serial of oxidized products (ox-mC); In fact, growing evidence suggested that ox-mC can act as new epigenetic markers to regulate gene expression. Since TET-mediated oxidation is not only associated with the process of DNA demethylation, but also highly relevant to the formation and distribution of ox-mC in genomic DNA, understanding the molecular mechanism and chemical behavior of TET oxidation is of great scientific significance for interpreting functional regulation of epigenetics. However, the chemical behavior of TET oxidation is still in controversy. There are three major issues that await clear elucidation: substrate specificity, processivity during step-by-step oxidation, and migration patterns among different oxidation sites. To solve these issues, unlike the general methods used in structure biology and biochemistry, we introduced chemical “mutations” to substitute some key atoms or functional groups in the natural nucleic acids, to mimic 5mC and ox-mC. These nucleic acid analogues can be utilized as powerful chemical biology tools to unveil the molecular behavior of TET oxidation. This project will establish the molecular basis for understanding the formation, distribution and regulation of ox-mC in genomic DNA mediated by TET oxidation. Moreover, the findings of this study will pave the road for future development of chemical tools to intervene in the oxidation process during DNA demethylation.
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.31635/ccschem.023.202303379
发表时间:2023-11-21
期刊:CCS CHEMISTRY
影响因子:11.2
作者:Wang,Yang;Wu,Chao-Qun;Xu,Liang
通讯作者:Xu,Liang
DOI:10.1038/s41467-022-33738-3
发表时间:2022-10-08
期刊:Nature communications
影响因子:16.6
作者:
通讯作者:
DOI:10.1021/jacs.1c09041
发表时间:2021-12-01
期刊:JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY
影响因子:15
作者:Lin, Jiao;Wang, Wei-Jia;Xu, Liang
通讯作者:Xu, Liang
DOI:10.1093/nar/gkad558
发表时间:2023-08-11
期刊:NUCLEIC ACIDS RESEARCH
影响因子:14.9
作者:Wang, Wei-Jia;Lin, Jiao;Wu, Chao-Qun;Luo, Ai-Ling;Xing, Xiwen;Xu, Liang
通讯作者:Xu, Liang
Controllable DNA strand displacement by independent metal-ligand complexation.
通过独立的金属-配体络合控制 DNA 链置换。
DOI:10.1039/d1sc01041g
发表时间:2021-07-01
期刊:Chemical science
影响因子:8.4
作者:Wang LL;Zhang QL;Wang Y;Liu Y;Lin J;Xie F;Xu L
通讯作者:Xu L
TCF7L2突变介导SMAD7信号轴抑制KRAS突变型结直肠癌转移及耐药的分子机制研究
- 批准号:32000555
- 项目类别:青年科学基金项目
- 资助金额:24.0万元
- 批准年份:2020
- 负责人:徐亮
- 依托单位:
配体靶向DNA酶化修饰以研究并调控其对转录响应的分子机制
- 批准号:21708054
- 项目类别:青年科学基金项目
- 资助金额:26.0万元
- 批准年份:2017
- 负责人:徐亮
- 依托单位:
国内基金
海外基金
