端粒延伸过程中C链合成(C-rich Fill-in)的分子机理
结题报告
批准号:
31271472
项目类别:
面上项目
资助金额:
90.0 万元
负责人:
赵勇
依托单位:
学科分类:
C0705.细胞衰老、死亡及自噬
结题年份:
2016
批准年份:
2012
项目状态:
已结题
项目参与者:
刘海英、张天鹏、卢家熙、张友韦、罗镇华、李育旌
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中文摘要
最新的研究发现癌细胞中端粒的延伸分为两个相对独立的过程:在细胞周期的整个S期,端粒酶添加~60nt的TTAGGG序列到每一条端粒的末端;而其互补链C-rich链的合成(C-rich Fill-in)则发生在S期后期和G2期。这两个过程缺一不可,对于维持癌细胞中端粒的长度具有同等重要的意义。然而我们对于C-rich Fill-in的合成机制了解甚少。我们前期的研究表明,C-rich Fill-in中DNA的合成是不连续的,并受到多个端粒结合蛋白的调节。由于在Late S/G2大量与DNA损伤修复相关的蛋白质定位到染色体末端,我们推测:DNA损伤修复机制参与了C-rich Fill-in的信号传导和DNA合成。本课题将系统研究激活C-rich Fill-in的信号通路及其DNA合成的分子机理,并阐明端粒结合蛋白对C-rich Fill-in的调节作用。
英文摘要
Recent studies found that the telomere extension in cancer cells involves two independent processes: telomerase add ~60nt of TTAGGG sequence to each telomere end during S phase of cell cycle and the synthesis of its complementary strand (C-rich Fill-in) that only occurs at late S and G2 phase. Two events are equally important for telomere length maintenance of cancer cells. However, we know extremely little about how C-rich Fill-in is carried out. Our preliminary studies suggested an incremental DNA synthesis of C-rich Fill-in that is regulated by multiple telomere binding proteins. Given the fact that large numbers of proteins involved in DNA damage repair (DDR) are positioned to telomeres at late S/G2, we proposed that DDR proteins participate in the signal transduction and DNA synthesis of C-rich Fill-in. This project will investigate the signal pathway that activates C-rich Fill-in and the mechanism underlying C-strand DNA synthesis. Furthermore, we will study how telomere binding proteins regulate C-rich Fill-in in Late S/G2.
端粒位于线性染色体末端,保护其免受降解及被识别为DNA双链断裂。85%的人类癌症细胞通过表达端粒酶维持端粒长度。端粒酶延伸端粒DNA分为两步:1)端粒酶延伸G-rich链;2)C-rich 链的补齐 (C-rich Fill-in)。本课题围绕这两个过程,进行了系列研究。 我们的研究发现:1)端粒酶基因hTERT的表达收到BRG1、SWI/SNF染色体重塑复合体的调节,BRG1通过招募HDAC2到hTERT基因的启动子区,导致组蛋白的去乙酰化,从而抑制基因转录,在此基础上我们提出了hTERT基因转录调控的阴阳模型;2)发现了端粒酶新的结合蛋白hnRNPA2*,它同端粒酶的RNA组分hTR结合,同端粒酶一起被招募到染色体末端,然后与overhang结合,释放其末端被端粒酶延伸,hnRNPA2是重要的抗癌靶标;3)发现Cajal body在端粒酶的组装、运输、招募中是非必需的,在没有Cajal body的情况下,细胞通过TPP1依赖的方式招募端粒酶,实现端粒延伸,由此我们提出了端粒酶组装、招募的新途径;4)发现CST complex参与C-rich Fill-in的过程,在敲低CST的情况下,C-rich Fill-in明显受到抑制,说明CST是C-rich Fill-in所必需的。这些结果从不同的方面阐明了端粒酶的表达、组装、招募、延伸等过程,使我们对端粒酶有全面、清晰的认识,也为以端粒酶为靶标的癌症治疗提供了重要的靶标和思路。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Homologous recombination-dependent repair of telomeric DSBs in proliferating human cells.
增殖人类细胞中端粒 DSB 的同源重组依赖性修复
DOI:10.1038/ncomms12154
发表时间:2016-07-11
期刊:Nature communications
影响因子:16.6
作者:Mao P;Liu J;Zhang Z;Zhang H;Liu H;Gao S;Rong YS;Zhao Y
通讯作者:Zhao Y
DOI:10.4161/15384101.2014.946834
发表时间:2014-09-15
期刊:CELL CYCLE
影响因子:4.3
作者:Wu, Shu;Ge, Yuanlong;Zhao, Yong
通讯作者:Zhao, Yong
hTERT promotes cell adhesion and migration independent of telomerase activity.
hTERT 促进细胞粘附和迁移,与端粒酶活性无关
DOI:10.1038/srep22886
发表时间:2016-03-14
期刊:Scientific reports
影响因子:4.6
作者:Liu H;Liu Q;Ge Y;Zhao Q;Zheng X;Zhao Y
通讯作者:Zhao Y
DOI:10.1093/nar/gkw464
发表时间:2016-09-30
期刊:Nucleic acids research
影响因子:14.9
作者:Ge Y;Wu S;Xue Y;Tao J;Li F;Chen Y;Liu H;Ma W;Huang J;Zhao Y
通讯作者:Zhao Y
DOI:10.1016/j.celrep.2012.10.007
发表时间:2012-11-29
期刊:Cell reports
影响因子:8.8
作者:Wang F;Stewart JA;Kasbek C;Zhao Y;Wright WE;Price CM
通讯作者:Price CM
端粒与细胞衰老
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    国家杰出青年科学基金
  • 资助金额:
    400万元
  • 批准年份:
    2020
  • 负责人:
    赵勇
  • 依托单位:
酸性肿瘤微环境下端粒酶延伸端粒的分子机制研究
  • 批准号:
    31571410
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    65.0万元
  • 批准年份:
    2015
  • 负责人:
    赵勇
  • 依托单位:
国内基金
海外基金