基于心脏钠离子通道功能调控的中国人SUNDS分子解剖及猝死机制研究

Until today, the etiology of sudden unexplained nocturnal death syndrome (SUNDS) remains unknown. In our previous work, we have established the world’s largest SUNDS epidemiological database and biological sample bank, and indentified the molecular pathological spectrum of cardiac ion channel related genetic mutations. With this resource we have moved from a 100% negative autopsy to the identifying the etiology and molecular pathology of 18% of SUNDS. We have also generated a core scientific hypothesis that cardiac sodium channel dysfunction is one of the most important primary causes of SUNDS in the Chinese population. To break through the current bottleneck in the etiological research of SUNDS, and thus seize the opportunity to release the related information of this mysterious disease worldwide, we proceed based on our preliminary research and a new entry point found in the unique clinical phenotype of SUNDS. This phenotype includes post-puberty height increase in males and cardiac sodium channel dysfunction. With the functional characterization of the cardiac sodium channel complex as the core, we will discover new molecular etiologies of SUNDS in the genes encoding the cardiac sodium channel macromolecular complex, cardiac intercalated disk, and androgen receptor. Through guided cardiac differentiation of pluripotent stem cells and the use of transgenetic mice-level experiments, we will investigate the effects of mutants found in SUNDS victims on the regulation of cardiac sodium channels and thus the mechanism of sudden death of SUNDS. We intend to provide scientific proof by developing a new technology for molecular autopsy to identify the causes of death in SUNDS, explore the chances of early identification of high-risk population, and provide an overall method of prevention.

青壮年不明原因夜间睡眠中猝死综合征（SUNDS）至今病因不明。在前期工作中，我们首次在国内建立起迄今样本量最大的SUNDS流行病学资料库、生物样本库及心脏离子通道相关基因变异的分子病变谱，将其病因探索从“100%阴性解剖”推进到“约18%有重要分子病理学发现”，并提出了“心脏钠离子通道功能障碍是中国人SUNDS最主要原发病因之一”的核心科学假说。为突破病因研究的新瓶颈，在国际上抢占疾病信息发掘的先机，本项目立足于前期研究基础，从SUNDS“男性、发育期后显著高发”的独特临床表型为新切入点，以心脏钠通道功能调控研究为核心，在钠通道大分子复合物、心肌闰盘及雄激素受体基因中发掘SUNDS新的分子病因，并在人源性诱导多能干细胞分化心肌、转基因小鼠水平研究突变体对钠通道的调控及其致猝死机制。籍此，为开拓SUNDS死因鉴定分子解剖新技术、探寻SUNDS高危患者的早期识别和综合防治策略提供科学依据。

青壮年不明原因夜间睡眠中猝死综合征（sudden unexplained nocturnal death syndrome, SUNDS）自一个世纪前报道以来，病因尚未阐明。本项目首次对中国人SUNDS的分子病因及猝死机制开展了系统深入的探索，获得了重要研究成果：（1）在SUNDS的形态学研究上取得重大进展。探明了中国人SUNDS的流行特征、危险因素，研究了中国心源性猝死的形态学病变谱；突破了SUNDS“阴性解剖”的经典概念，发现SUNDS心脏的隐性形态特点。（2）在SUNDS的分子解剖学研究上获得显著进展。开展了SUNDS系统深入的分子解剖研究，在钠通道大分子复合物、心肌闰盘及雄激素受体基因中发掘SUNDS新的分子病因，首次构建起120个易感基因的中国人SUNDS分子病理学数据库，阐明了其特征性分子病变谱；否定了学术界一直以来的错误论断（SUNDS即Brugada 综合征），提出并论证了SUNDS分子病因的全新学术观点。发现了一系列SUNDS新的易感基因：如钠通道编码基因SCN10A、SCN4A，窦房结起搏相关基因HCN4，闰盘相关的基因PKP2、DSP、GJA1、Vinculin、LRRC10、XIRP等。（3）基于心脏钠通道功能调控解析到SUNDS猝死发生的一系列新机制。阐明了中国人SUNDS首个被发现分子病因的猝死机制，初步发现细胞微环境酸化与其猝死发生相关；证明了Vinculin与心脏钠通道存在相互作用，解析了其突变M94I及多态D841H导致SUNDS猝死的钠通道机制，完整地证明了睡眠呼吸障碍相关的细胞微环境酸化是SUNDS猝死的扳机点。研究了XIRP变异导致心律失常及猝死的分子机制；证明了DSP、LRRC10与心脏钠通道存在相互作用，并解析了其猝死相关变异的膜蛋白表达、细胞电生理学特性；解析了HCN4变异导致猝死的分子机制。本项目聚焦于心脏钠离子通道功能调控，解析了SUNDS的一系列新的分子病因及其猝死机制，在国际上显著推进了SUNDS病因探索的科学进程，为其法医学精准死因鉴定及临床高危患者防治奠定了理论基础，研究成果业已在社会影响重大案件中得到应用。

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