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PDGF通过下调miR-1281诱发肺动脉高压形成的分子机制
结题报告
批准号:
81570046
项目类别:
面上项目
资助金额:
55.0 万元
负责人:
苟德明
依托单位:
学科分类:
H0107.肺循环与肺血管疾病
结题年份:
2019
批准年份:
2015
项目状态:
已结题
项目参与者:
李荔、康康、曾艳、陈继栋、钱政江、姚丽君、吴志琴、张利敏、崔晓磊
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中文摘要
肺动脉高压(PAH)发病机制复杂,死亡率高。肺动脉平滑肌细胞(PASMC)增殖和肺血管结构重建是PAH的重要特征,PDGF是参与这一过程强有力的有丝分裂原,阻断PDGF通路已成为PAH治疗的有效途径。前期研究发现,PDGF-BB下调miR-1281及EP300;miR-1281靶基因则是与EP300功能拮抗的HDAC4;过表达miR-1281能抑制PASMC增殖。推测miR-1281参与调控PDGF-BB诱发的PAH。本项目拟从分子水平揭示PDGF-BB如何调控miR-1281;研究miR-1281下调的功能及机制;以PAH大鼠为模型,探讨导入miR-1281对PAH症状的改善作用;明确miR-1281与PAH在临床上的相关性。研究将从表观遗传学角度,包括miRNA、甲基化、组蛋白乙酰化和去乙酰化等改变阐述PDGF-BB诱发PAH的新机制,也为开发基于miRNA的治疗和早期诊断提供新思路。
英文摘要
Pulmonary arterial hypertension (PAH), a complex vascular disease with a dreadful survival rate, is characterized by abnormal proliferation of pulmonary artery smooth muscle cells (PASMCs) and progressive structural remolding of pulmonary arteries. Platelet-derived growth factor (PDGF), a potent mitogen, has been implicated in these processes. Inhibition of the PDGF signaling pathway is consideraed as a potential target for the treatment of pulmonary hypertension. Our preliminary data showed that PDGF-BB down-regulated miR-1281 and EP300 expression. HDAC4, a functional antagonism of EP300, is a direct target of miR-1281. Functionally, miR-1281 inhibits the proliferation of PASMCs. Based on the results above, we propose that PDGF-reduced miR-1281 might contribute to the development of PAH. In this proposal, we will explore the molecular mechenism of miR-1281 downregulation induced by PDGF-BB and the potential biological function of miR-1281. The impact of synthetic miR-1281 agomir on pulmonary vascular remodeling and PAH symtoms will be evaluated by using hypoxia induced PAH rat model. Finally, the clinical relationship between miR-1281 level and PAH disease will be evaluated. A new molecular mechanism of PDGF-induced PAH will be elucidated by epigenetic studies including miRNA, methylation, histone acetylation and deacetylation. This project will also provide a new clue for the development of miRNA-based treatment and early diagnosis means for PAH.
背景:肺动脉平滑肌细胞(PASMC)异常增殖、迁移引发肺动脉血管重构是PAH的重要病理基础。血小板衍生生长因子(PDGF)是PASMC的一种重要的促有丝分裂原,与肺动脉血管重构密切相关。microRNA(miRNA)是一类非编码单链小RNA,通过与靶基因3`非翻译区相互作用,在转录后水平抑制目的基因的表达。近期的研究表明,PDGF调控的miRNAs在调控PASMC的细胞功能和介导PDGF刺激的细胞高增殖状态中起着关键作用。.方法和结果:前期的miRNA表达谱分析发现,miR-1281是在PDGF-BB处理的PASMC中下调最显著的miRNA。进一步检测证实其在PDGF刺激的人和大鼠PASMC中均下调,其表达在物种中具有保守性。通过过表达或干扰表达的细胞功能研究发现,miR-1281抑制PASMC的增殖和迁移。生物信息学预测和3'-非翻译区报告基因分析证实组蛋白去乙酰化酶4(HDAC4)是miR-1281的靶基因。增殖和迁移实验证明HDAC4的细胞功能与miR-1281呈负相关。机制上,PDGF-BB激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)途径,然后诱导DNA甲基转移酶1(DNMT1)的表达,导致启动子上游CpG岛甲基化增强,使得miR-1281的表达被抑制。此外,在低氧诱导的PASMC、野百合碱(MCT)诱导的PAH大鼠的肺动脉,以及冠心病合并肺动脉高压(CHD-PAH)患者血清中都发现miR-1281的表达水平显著降低。.结论:我们阐释了一种全新的、整合了多种表观遗传调节因子的调控途径,即PI3K-DNMT1-miR-1281-HDAC4,证明其参与调节PDGF-BB诱导的PASMC的增殖和迁移以及肺血管重塑。这些数据提示,miR-1281可能作为一种潜在的生物标志物和小分子药物应用于PAH的诊断和治疗。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
An improved Tet-on system in microRNA overexpression and CRISPR/Cas9-mediated gene editing
microRNA 过表达和 CRISPR/Cas9 介导的基因编辑中改进的 Tet-on 系统
DOI:10.1186/s40104-019-0354-5
发表时间:2019-06-10
期刊:JOURNAL OF ANIMAL SCIENCE AND BIOTECHNOLOGY
影响因子:7
作者:Kang, Kang;Huang, Lian;Gou, Deming
通讯作者:Gou, Deming
An improved method for detecting circulating microRNA with S-Poly(T) Plus real-time PCR
一种使用 S-Poly(T) Plus 实时 PCR 检测循环 microRNA 的改进方法
DOI:--
发表时间:2015
期刊:Scientific Reports
影响因子:4.6
作者:Yanqin Niu;Limin Zhang;Huiling Qiu;Yike Wu;Zhiwei Wang;Yujia Zai;Lin Liu;Junle Qu;Kang Kang;Deming Gou
通讯作者:Deming Gou
MicroRNA-17-92 regulates myoblast proliferation and differentiation by targeting the ENH1/Id1 signaling axis.
MicroRNA-17-92 通过靶向 ENH1/Id1 信号轴调节成肌细胞增殖和分化
DOI:10.1038/cdd.2016.56
发表时间:2016-10
期刊:Cell death and differentiation
影响因子:12.4
作者:
通讯作者:
Multi-omics analysis reveals regulators of the response to PDGF-BB treatment in pulmonary artery smooth muscle cells.
多组学分析揭示了肺动脉平滑肌细胞对 PDGF-BB 治疗反应的调节因子。
DOI:10.1186/s12864-016-3122-3
发表时间:2016-10-06
期刊:BMC genomics
影响因子:4.4
作者:Chen J;Cui X;Qian Z;Li Y;Kang K;Qu J;Li L;Gou D
通讯作者:Gou D
Direct S-Poly(T) Plus assay in quantification of microRNAs without RNA extraction and its implications in colorectal cancer biomarker studies
无需提取 RNA 即可直接进行 S-Poly(T) Plus 定量 microRNA 测定及其在结直肠癌生物标志物研究中的意义
DOI:10.1186/s12967-019-2061-6
发表时间:2019-09
期刊:J Transl Med
影响因子:--
作者:Yanqin Niu;Sijian Xia;Mingyang Su;Quanjin Dang;Kang Kang;Li Li;Deming Gou
通讯作者:Deming Gou
肺动脉高压血浆cfRNA生物标志物的筛选、功能及转化研究
  • 批准号:
    82241022
  • 项目类别:
    专项项目
  • 资助金额:
    150.00万元
  • 批准年份:
    2022
  • 负责人:
    苟德明
  • 依托单位:
miR-451a双向调控肺血管重构和右心稳态的分子机制
  • 批准号:
    82170070
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    57万元
  • 批准年份:
    2021
  • 负责人:
    苟德明
  • 依托单位:
长非编码RNA-VELRP促进肺动脉平滑肌细胞增殖和肺血管重构的功能及机制
  • 批准号:
    91739109
  • 项目类别:
    重大研究计划
  • 资助金额:
    60.0万元
  • 批准年份:
    2017
  • 负责人:
    苟德明
  • 依托单位:
低氧下调miR-223在肺动脉高压形成中的作用及分子机制研究
  • 批准号:
    81370151
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    70.0万元
  • 批准年份:
    2013
  • 负责人:
    苟德明
  • 依托单位:
miR-351和miR-322通过抑制BMPR在缺氧性肺动脉高压中的作用及分子机制研究
  • 批准号:
    81170047
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    60.0万元
  • 批准年份:
    2011
  • 负责人:
    苟德明
  • 依托单位:
国内基金
海外基金