FOXA2对SARA引起的反刍动物肝脏炎症的调节作用与机制研究

批准号:
31872528
项目类别:
面上项目
资助金额:
59.0 万元
负责人:
沈向真
依托单位:
学科分类:
C1809.临床兽医学
结题年份:
2022
批准年份:
2018
项目状态:
已结题
项目参与者:
常广军、徐天乐、代宏宇、马娜娜、汪艳、黄杰、刘京
国基评审专家1V1指导 中标率高出同行96.8%
结合最新热点,提供专业选题建议
深度指导申报书撰写,确保创新可行
指导项目中标800+,快速提高中标率
微信扫码咨询
中文摘要
高产奶牛因饲喂高比例精料日粮,临床上常发生亚急性瘤胃酸中毒(SARA)。SARA状态下瘤胃中产生的脂多糖(LPS)被吸收后由门静脉进入肝脏引起炎症反应。前期研究发现,转录因子FOXA2可以减轻肝脏炎性因子的分泌,但其确切机制尚不清楚。本项目以奶山羊为模型动物,人工诱发SARA,手术安装门静脉和肝静脉血管瘘,应用肝脏组织活体取样技术、信号通路分析、免疫荧光观察、染色质重塑分析、DNA甲基化分析、染色质免疫共沉淀等方法研究: LPS对肝脏组织中FOXA2基因表达的转录调控;FOXA2对肝脏组织中TLR4-NF-κB信号通路的影响;通过门静脉LPS灌注试验进一步研究FOXA2对肝脏炎症反应的调节机制;体外研究FOXA2对肝细胞炎症反应的分子机制;通过上调FOXA2表达,干预SARA引起的肝脏炎症反应。研究结果可为兽医临床上SARA引起的奶牛肝脏炎症的防治和肝脏功能的修复提供新的靶点和理论依据。
英文摘要
High-yielding dairy cows are often fed with high ratio concentrate diet, and usually suffer from subacute ruminal acidosis (SARA) in veterinary clinic. Under SARA status, lipopolysaccharide (LPS) produced in the rumen is absorbed and enter the liver from portal vein, thus cause liver inflammatory response. Our initial study showed that transcription factor FOXA2 could reduce inflammatory cytokine secretion in the liver of dairy cows. However, the exact mechanism involved in it is still unclear. In this project, dairy goats will be used as model. SARA will be induced by feeding high ratio concentrate diet. Portal and hepatic catheters will be inserted by surgical operation. Punch biopsy of liver tissue, signal pathway analysis, immunofluorescent observation, chromatin compaction assay, DNA methylation assay, chromatin immunoprecipitation assay techniques will be used in this project. The study of the project includes: transcription control of LPS on gene expression of FOXA2 in liver tissues; effects of FOXA2 on TLR4-NF-κB signal pathway of liver tissues; regulation mechanism of FOXA2 on inflammatory response in liver will be further revealed by LPS infusion experiment from portal vein; molecular mechanism of FOXA2 on inflammatory response of primary hepatocytes in vitro; by up-regulating FOXA2 expression to interfere inflammatory response of liver caused by SARA. The results of this project will provide new target point and theoretical basis for veterinary clinical control of liver inflammation caused by SARA and restoration of liver function in dairy cows.
饲喂高精料日粮引起的亚急性瘤胃酸中毒(SARA)是临床上高产泌乳奶牛常见的多发病。SARA状态下瘤胃中产生的脂多糖(LPS)被吸收后由门静脉进入肝脏而引发肝脏稳态的失衡,严重危害奶牛的健康。前期研究发现,转录因子FOXA2可抑制肝脏炎性因子的分泌,对肝脏稳态的维持起到重要的调控作用。本项目通过饲喂高精料日粮成功诱发了奶牛SARA,瘤胃中产生的LPS进入肝脏后激活了TLR4/NF-κB和MAPK信号通路,肝细胞的自噬和氧化应激水平升高。饲喂高精料日粮可通过启动子区域的DNA甲基化和染色质压缩而抑制肝脏组织中FOXA2的表达。FOXA2启动子区域的甲基化水平升高与去甲基化酶TET1的表达量降低有关,染色质压缩程度上升与去乙酰化酶HDAC3表达的升高相关。因此,高精料日粮诱导的奶牛SARA通过表观遗传修饰降低了肝脏组织中FOXA2的表达,进而激活NF-κB和MAPK信号通路,肝细胞自噬和氧化应激水平升高,从而引起肝脏稳态的失衡与肝脏功能受损。体外研究结果发现,LPS处理奶牛肝细胞可激活TLR4/NF-κB炎性信号通路,内质网应激、自噬和凋亡水平升高,同时降低FOXA2的表达。抑制TLR4可缓解LPS引起的炎症反应、内质网应激、自噬和凋亡,FOXA2的表达水平升高。LPS刺激下,过表达FOXA2可降低LPS引起的NF-κB介导的炎症反应、内质网应激、自噬和凋亡水平。而干扰FOXA2表达可升高奶牛肝细胞的炎症反应、自噬和凋亡水平。门静脉LPS灌注试验进一步证明了以上结果。体外研究结果表明,FOXA2处于TLR4下游和NF-κB上游,FOXA2对肝细胞的炎症反应、内质网应激、自噬和凋亡起到重要的调控作用,在维持肝细胞的稳态中发挥重要功能。对饲喂高精料日粮的泌乳湖羊添加延胡索酸二钠能有效防止SARA的发生,并可通过表观遗传修饰升高肝脏组织中FOXA2的表达水平,降低炎症反应、坏死性凋亡、焦亡、内质网应激和自噬水平,从而减轻高精料日粮对肝脏的损伤作用。本项目揭示了LPS 对肝脏组织中FOXA2 基因表达的转录调控机理,明确了FOXA2 对LPS引起的反刍动物肝脏稳态失衡的调节作用与分子机制,证实了调控瘤胃代谢对肝脏FOXA2表达与肝功能的修复具有重要的作用。研究结果可为兽医临床上SARA 引起的肝脏炎症的综合防治和肝脏功能的修复提供新的靶点和理论依据。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Disodium Fumarate Alleviates Endoplasmic Reticulum Stress, Mitochondrial Damage, and Oxidative Stress Induced by the High-Concentrate Diet in the Mammary Gland Tissue of Hu Sheep.
富马酸二钠减轻湖羊乳腺组织高精饲料引起的内质网应激、线粒体损伤和氧化应激
DOI:10.3390/antiox12020223
发表时间:2023-01-18
期刊:Antioxidants (Basel, Switzerland)
影响因子:--
作者:
通讯作者:
DOI:10.11843/j.issn.0366-6964.2023.01.000
发表时间:2023
期刊:畜牧兽医学报
影响因子:--
作者:孟梅娟;汪 艳;霍 然;李雪睿;常广军;沈向真
通讯作者:沈向真
DOI:https://doi.org/10.3168/jds.2022-22222
发表时间:2022
期刊:Journal of Dairy Science doi.org/10.3168/jds.2022-22222
影响因子:--
作者:Hongzhu Zhang;Yang Xue;Wan Xie;Yan Wang;Nana Ma;Guangjun Chang;Xiangzhen Shen
通讯作者:Xiangzhen Shen
High-Concentrate Feeding to Dairy Cows Induces Apoptosis via the NOD1/Caspase-8 Pathway in Mammary Epithelial Cells
奶牛高浓度饲喂通过 NOD1/Caspase-8 途径诱导乳腺上皮细胞凋亡
DOI:10.3390/genes11010107
发表时间:2020-01
期刊:Genes
影响因子:3.5
作者:ul Aabdin Zain;Cheng Xiaoye;Dai Hongyu;Wang Yan;Sahito Benazir;Roy Animesh Ch;ra;Memon Meena Arif;Shen Xiangzhen
通讯作者:Shen Xiangzhen
DOI:https://doi.org/10.3168/jds.2022-22252
发表时间:2022
期刊:Journal of Dairy Science doi.org/10.3168/jds.2022-22252
影响因子:--
作者:Wan Xie;Yang Xue;Xiaokun Song;Hongzhu Zhang;Guangjun Chang;Xiangzhen Shen
通讯作者:Xiangzhen Shen
MDP/NAGK/NOD2信号轴在SARA诱发的反刍动物内源性乳腺炎中的作用机制研究
- 批准号:32373087
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:50万元
- 批准年份:2023
- 负责人:沈向真
- 依托单位:
组蛋白KLA乳酸化修饰在SARA诱发的反刍动物乳腺炎症反应中的作用与机制研究
- 批准号:32172933
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:58万元
- 批准年份:2021
- 负责人:沈向真
- 依托单位:
SARA产生的DAP诱导反刍动物乳腺炎症反应的分子机制研究
- 批准号:31672618
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:62.0万元
- 批准年份:2016
- 负责人:沈向真
- 依托单位:
SARA产生的内源LPS对反刍动物乳腺酪蛋白合成功能的影响及其机理研究
- 批准号:31172371
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:62.0万元
- 批准年份:2011
- 负责人:沈向真
- 依托单位:
共轭亚油酸在反刍动物体内形成的生物学机制及调控的研究
- 批准号:30371040
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:19.0万元
- 批准年份:2003
- 负责人:沈向真
- 依托单位:
国内基金
海外基金
