面向单细胞测序数据的瘤内异质性检测方法研究

As a crucial feature of tumorigenesis and progression, intra-tumor heterogeneity has become one of the major challenges in precision medicine. Single-cell sequencing technology has developed rapidly in recent years, it can obtain the genomic information at single cell level, therefore becomes an important technical means for detecting intra-tumor heterogeneity. However, the specific issues of single-cell sequencing technology such as allelic dropout, false positive errors, and amplification imbalance pose significant challenges for developing intra-tumor heterogeneity detection methods. Based on the parametric modeling of single cell point mutation and allelic read depth data, this project focuses on the following research interests: improving the detection robustness of intra-tumor heterogeneity, and improving the accuracy and efficiency of tumor phylogenetic tree inferring. By using the tumor evolution model based on finite sites assumption, three intra-tumor heterogeneity detection methods are proposed in this project by analyzing high-noise point mutation data, combining allelic read depth and point mutation information, and adopting accurate and efficient search algorithm, to accurately reveal the clonal composition. This project will greatly promote the methodological studies of detecting intra-tumor heterogeneity based on single-cell sequencing technology and the development of clinical applications such as accurate diagnosis and treatment of tumors.

瘤内异质性是肿瘤发生发展过程中呈现出的一种重要特征，已成为精准医疗面临的重大挑战之一。近年来单细胞测序技术获得了快速发展，由于其可以获得单细胞基因组图谱信息，因此成为当前瘤内异质性检测的重要技术手段。然而，等位基因脱扣、假阳性错误和扩增不均衡等单细胞测序特有问题为瘤内异质性检测方法的设计提出了巨大挑战。本项目通过对单细胞点突变数据和等位基因读深数据进行参数化建模，研究如何提高瘤内异质性检测对单细胞测序特有问题的鲁棒性，以及如何提高肿瘤进化树结构搜索的精确性和高效性。通过采用基于有限位点假设的肿瘤进化模型，本项目提出1）面向低质量单细胞点突变数据；2）面向等位基因读深和点突变信息融合；3）面向肿瘤克隆谱系树精准高效搜索等三个方面的瘤内异质性检测方法，以准确揭示肿瘤内部的克隆形态和结构。本项目的开展将有利推动基于单细胞测序技术的瘤内异质性检测方法研究，并促进肿瘤精准诊断和治疗等临床应用的发展。

肿瘤亚克隆之间存在基因组变异上的差异性，这种瘤内异质性已成为个性化医疗面临的重大挑战之一。单细胞测序技术成为当前瘤内异质性检测的重要技术手段，然而等位基因脱扣、假阳性错误和扩增不均衡等复杂问题给瘤内异质性检测方法的设计带来了巨大挑战。本项目的研究内容包括：（1）针对假阳性、假阴性、数据缺失等单细胞点突变数据特有问题，研究基于单细胞点突变数据的肿瘤进化树重构方法；（2）针对点突变预测和进化树重构的双重问题，设计面向等位基因读深和点突变信息融合的联合分析方法；（3）面向肿瘤进化树结构的复杂性，设计精准高效的进化树搜索方法。本项目取得的重要结果包括：（1）通过模拟MALBAC单细胞基因组扩增过程，开发了一种面向单细胞测序数据的集成化仿真系统，可产生可靠的用于性能评估的基准数据集；（2）基于主成分分析、K均值聚类、贝叶斯信息准则等数据分析方法，提出了一种点突变高效聚类算法，能快速准确识别导致不同肿瘤克隆产生的突变簇，从而极大简化肿瘤进化树的重构过程；（3）针对单细胞点突变数据的高维稀疏性，设计了一种基于变分自编码器的细胞聚类方法，在隐含低维空间中对细胞进行表征和聚类，并结合传统的MCMC、EM等方法对细胞基因型进行准确估计，增强了预测结果的可解释性。本项目的研究成果对于揭示癌症发生和发展的生物学机理具有重要意义，并促进肿瘤精准诊断和治疗等临床应用的发展。

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