树枝状聚合物位点可控的双功能化及其药物传输应用

Dendrimers have many featured advantages over other nanomaterials, such as well-defined structure, generation-dependent molecular size, abundant peripheral derivable groups and loose internal space etc., and thus attracted much attention of researchers in biomedical field. However, there is no derivable groups in the scaffolds of traditional dendrimers. In this case, functional molecules, for example hydrophobic drugs, are generally introduced through the peripheral groups of dendrimers, which would alter their surface properties, and impair their biological performance such as blood circulation time and tumor accumulation. To address this issue, in this project, we would design and synthesize a novel biodegradable dendrimer with reactive pendant groups in its scaffolds by Cu(I)-catalyzed alkyne-azide 1,3-dipolar cycloaddition and amidation coupling reactions and orthogonal protection of amino groups. Using this dendrimer as a platform, we would conjugate covalently an antitumor agent to the dendritic interior and a tumor-targeting and tumor-penetrating peptide, iRGD, to the periphery to improve the delivery property of dendrimers. Through this project, we can develop novel practical strategies to the synthesis of biodegradable dendrimers with active scaffolds, achieving the site-specific bifunctionalization of dendrimers, and we also can significantly increase the tumor-targeting and tumor-penetrating abilities of dendrimers.

树枝状聚合物具有很多优异的特征，如精确可控的化学结构、代数依赖的分子尺寸、众多的表面官能团等，因此在生物医药领域受到广泛关注。但传统的树枝状聚合物骨架上没有反应性基团，功能分子如疏水性药物通常连接在外围，这往往造成其表面性质的显著改变，其生物学性能如血液循环时间和肿瘤富集等往往被削弱。针对这一问题，本项目拟利用炔-叠氮点击化学和酰胺化反应两种高效的化学反应以及氨基的正交保护技术构建骨架带有反应性侧基的可生物降解的树枝状聚合物，以该树枝状聚合物为平台，利用骨架上的基团偶联药物，利用外围基团连接可提高肿瘤靶向和渗透性能的肽iRGD，在树枝状聚合物优异的渗透性能的基础上进一步提高其肿瘤靶向和渗透性能。通过该项目的开展开发出一种可生物降解的骨架带有反应性官能团的树枝状聚合物的高效合成方法，实现树枝状聚合物的位点可控的双功能化，并有效改善树枝状聚合物的肿瘤靶向和渗透性能。

树枝状聚合物具有很多优异的性质，如精确可控的化学结构、单一分散的分子量、代数依赖的分子尺寸、众多的表面官能团和较大的内部空腔等，因此在生物医药领域具有广阔的应用前景。在实际应用中，往往需要对树枝状聚合物进行多功能化，比如偶联药物和靶向基团等多种功能分子。但传统的树枝状聚合物仅外围存在活性官能团，由于缺乏选择性，不同的功能分子难以通过位置特异性的方式连接到外围官能团上，导致不同功能分子连接的位置和数量不可控，因此树枝状聚合物多功能化后往往会失去结构的精确性和批次重现性。如何实现位点可控的多功能化，成为树枝状聚合物生物应用需要解决的关键科学问题。针对这一问题，本项目首次提出利用正交保护策略合成了骨架可修饰的树枝状聚合物，所合成的树枝状聚合物均具有完整无缺陷的化学结构。得益于合理设计的固相合成方法，四代树枝状聚合物的合成仅需不到两天的时间。树枝状聚合物骨架每个重复单元均带有一个苄氧羰基（Cbz）保护的酰肼基，外围每个末端均带有一个叔丁氧羰基（Boc）保护的氨基，Cbz和Boc可以选择性脱保护，因此能够实现位点选择性的双功能化。我们在外围通过PEG偶联了苯硼酸基团，在骨架上通过酰腙键偶联了化疗药物阿霉素（DOX），载药量可达31%，并具有良好的水溶性。由于外围苯硼酸具有促进溶酶体逃逸、增强肿瘤靶向和渗透的功能，利用该树枝状聚合物前药治疗肿瘤获得了良好的治疗效果。通过多次给药可以有效治愈小鼠肿瘤。通过该项目的开展，发展了一种骨架可修饰的树枝状聚合物的有效合成方法，该树枝状聚合物可以作为一种通用的纳米平台，实现精准可控的双功能化，为药物递送提供了一种有临床应用前景的载体。

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