利用大脑皮质类器官模型探索奥氮平调控Nodal对早期胚胎大脑发育的影响

批准号:
81901401
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
20.5 万元
负责人:
黄兢
依托单位:
学科分类:
H1011.精神疾病与心理健康研究新技术与新方法
结题年份:
2022
批准年份:
2019
项目状态:
已结题
项目参与者:
--
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中文摘要
奥氮平是临床处方量排第一的抗精神病药物,其在孕期使用可能导致胚胎大脑发育异常。大脑皮质类器官是由干细胞定向诱导分化形成的大脑皮质结构,可一定程度上在体外模拟人类胚胎早期大脑的发育过程和结构特点。申请人前期建立了大脑皮质类器官模型,发现奥氮平对类器官分化过程中的神经上皮形成有重要影响。相比于对照组,奥氮平处理组的神经上皮组织形成的神经芽突明显增多。进一步RNA测序发现奥氮平组Nodal生长分化因子显著升高。由此我们提出了“Nodal生长分化因子可能通过相应的通路调节,参与奥氮平对大脑皮质类器官分化的促进作用”的科学假说。本课题拟在此基础上进一步探讨:奥氮平长时间处理对大脑皮质类器官分化、脑区形成和神经细胞的影响;奥氮平调控Nodal来促进大脑类器官分化的相关靶点和具体机制。本项目的完成将阐明奥氮平促进大脑皮质类器官分化的分子机制,为奥氮平用药提供新的实验依据和数据支持,具有重要的临床意义。
英文摘要
Olanzapine is the most frequently used antipsychotic, and concerns have been raised about a potential association with abnormal fetal brain development. The cerebral organoids—derived from human pluripotent stem cells (hPSCs)—undergoes early stage neural tube formation, followed by neuroepithelia differentiation, eventually developed into self-organized, brain-specific epithelial tissue. It offers a promising approach for investigating the mystery of human brain, which can mimic the endogenous development of human brain. We have previously generated human cerebral organoids using human-induced pluripotent stem cells and treated with different concentrations of olanzapine to study the influence. We found that the neural epithelium tissues formed in olanzapine group have more buds compared with control group. Further analysis demonstrated that Nodal is highly expressed in olanzapine-treated group. Therefore, we suppose that Nodal is closely participated in the promotion of cerebral organoids development by olanzapine treatment. We determine to establish the cerebral organoid model to investigate the effect of long treatment of olanzapine on early brain development. Then, we plan to explore the role of Nodal in regulating the development promotion effect of olanzapine, identify potential related targets, explicit molecular mechanisms and signaling pathways. Therefore, the implement of our project is helpful to provide new evidence for olanzapine use with a vital clinical significance.
精神分裂症是一种重型的精神疾病,奥氮平是临床处方量排第一的抗精神病药物,既往研究提示其在孕期使用可能导致胚胎大脑发育异常。不断积累的证据显示,妊娠期使用SGAs导致新生儿严重畸形的绝对风险很低,孕早期暴露于SGAs不显著升高严重畸形风险。然而,既往研究缺乏对脑区影响的直接证据。课题组利用大脑皮质类器官模型观察奥氮平对早期大脑胚胎发育的影响,发现奥氮平对类器官分化过程中的神经上皮形成有重要影响。对处理后不同时间点的奥氮平组和对照组分别进行了RNA测序,发现奥氮平促进大脑类器官的前额发育。与已有的大脑发育图谱(the Human Developing Brain atlas)对比,24天的奥氮平处理组与更高胎龄的发育图谱一致,提示奥氮平处理相对于对照组有促进胎脑发育的效果,主要促进的脑区为前额皮质。免疫荧光染色也观察到了奥氮平组神经干细胞SOX2和前额标志物FoxG1的高表达。对12天的两组RNA seq测序发现, MXL1/PCAT14/Nodal等基因在奥氮平组显著高表达。进一步通路分析提示,Nodal相关通路在奥氮平组中起重要作用,可能与神经上皮促进有关。为了进一步明确奥氮平是否通过激活Nodal 生长分化因子来促进大脑皮质类器官的分化,我们在奥氮平处理组中加入Nodal 抑制剂SB431542,观察奥氮平导致的大脑皮质类器官分化促进作用能否被抑制,并与奥氮平处理组、SB431542组,溶媒对照组比较。结果发现,Nodal抑制剂加入后类器官的芽突生成减少,同时伴有Sox2和Pax6的表达减弱。课题组随后采用基因编辑技术敲低Nodal的表达进行了进一步验证。上述研究阐明了奥氮平促进大脑皮质类器官分化的分子机制,为奥氮平孕期用药提供新的实验依据和数据支持,具有重要的临床意义。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Public Behavior Change, Perceptions, Depression, and Anxiety in Relation to the COVID-19 Outbreak
与 COVID-19 爆发相关的公众行为变化、看法、抑郁和焦虑
DOI:10.1093/ofid/ofaa273
发表时间:2020-08-01
期刊:OPEN FORUM INFECTIOUS DISEASES
影响因子:4.2
作者:Huang, Jing;Liu, Fangkun;Wu, Renrong
通讯作者:Wu, Renrong
Increased Appetite Plays a Key Role in Olanzapine-Induced Weight Gain in First-Episode Schizophrenia Patients
食欲增加在奥氮平引起的首发精神分裂症患者体重增加中起着关键作用
DOI:10.3389/fphar.2020.00739
发表时间:2020-05-22
期刊:FRONTIERS IN PHARMACOLOGY
影响因子:5.6
作者:Huang, Jing;Hei, Gang-Rui;Wu, Ren-Rong
通讯作者:Wu, Ren-Rong
DOI:10.3760/cma.j.cn112050-20210527-00262
发表时间:2022
期刊:中华神经外科杂志
影响因子:--
作者:黄兢;滕紫薇;张李洋;曾瑜;李成龙;刘志雄;刘方琨
通讯作者:刘方琨
PCSK9 mediates dyslipidemia induced by olanzapine treatment in schizophrenia patients
PCSK9介导奥氮平治疗精神分裂症患者诱发的血脂异常
DOI:10.1007/s00213-021-06042-z
发表时间:2022-01-14
期刊:PSYCHOPHARMACOLOGY
影响因子:3.4
作者:Huang, Jing;Xiao, Jingmei;Wu, Renrong
通讯作者:Wu, Renrong
Effects of sulforaphane on cognitive function in patients with frontal brain damage: study protocol for a randomised controlled trial.
萝卜硫素对额叶脑损伤患者认知功能的影响:随机对照试验的研究方案
DOI:10.1136/bmjopen-2020-037543
发表时间:2020-10-16
期刊:BMJ open
影响因子:2.9
作者:Liu F;Huang J;Hei G;Wu R;Liu Z
通讯作者:Liu Z
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