P85-PHT-PBCA-NPs的构建及其在耐药性颞叶内侧癫痫模型中的应用

尽管近年来在抗癫痫药物方面取得了巨大的进步，30%患者虽经合理的药物治疗，癫痫发作无法控制,即对药物产生了抵抗或发生了耐药。研究发现药物抗性癫痫患者及动物实验证实血脑屏障上Pgp的过度表达导致了药物耐受。因此逆转Pgp过度表达，使抗癫痫药物靶向进入脑组织及癫痫灶是近年药物抗性癫痫治疗学研究的焦点。纳米材料由于具有许多的特殊性能，利用其特性将纳米材料与药物结合，经表面活性剂修饰，制备成具有缓释性和靶向性的纳米药物输送载体，可以运载各种药物到全身特定的部位如大脑。因此，本研究基于纳米药物载体能够克服药物在体内输送过程中所遇到的各种生理屏障，将药物送到特定的靶位这一原理，以Pgp过度表达的耐药性颞叶内侧癫痫模型作为研究对象，用纳米材料作为传统抗癫痫药物苯妥英钠的药物输送载体，构建、筛选、优化P85-PHT-PBCA- NPs纳米药物载体经旁路途径绕过血脑屏障上Pgp的外排作用，将AEDs特异性地靶向输送到大脑组织，控制癫痫发作，从而逆转P糖蛋白过表达引起的药物抗性作用。课题选用目前国内外公认的锂-匹罗卡品化学诱导颞叶内侧癫痫模型，予苯妥英钠治疗，经视频脑电图监测，筛选出苯妥英钠耐药性颞叶内侧癫痫大鼠。通过免疫组化技术检测耐药模型鼠发现海马各区Pgp表达增高，高效液相色谱法检测发现其血浆和脑组织中苯妥英钠药物浓度明显降低。选择氰基丙烯酸正丁酯为纳米材料，普朗尼克P85为表面活性剂，优化制作工艺，筛选最优化的苯妥英钠纳米药物载体，应用高效液相色谱法进一步鉴定苯妥英钠纳米粒在正常大鼠中的药代动力学特点。最后予耐药性癫痫大鼠苯妥英钠纳米粒治疗，并与tariquidar进行参照。药效学方面，视频脑电图监测发现两者均可以降低Pgp高表达耐药鼠的发作频度，药代学证实给P85-PHT-PBCA-NPs纳米后耐药鼠脑组织药物浓度明显增高，甚至高于tariquidar处理组，而肝、肾组织苯妥英钠药物浓度降低，可减少药物在脏器中的潴留。研究结果证实P85-PHT-PBCA-NPs纳米药物具有脑靶向的治疗功效，相对第三代Pgp抑制剂，具有较高的安全性。 该项研究是国内外首次在药物抗性癫痫模型中进行的关于纳米材料作为药物输送载体的研究，其结果可为耐药性癫痫的治疗、发掘新的抗癫痫药物治疗途径提供全新的思路。