ephrinB2/EphB4轴在CTLA4Ig修饰人骨髓MSCs异基因移植中的成骨调控机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    31170931
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    代飞
  • 依托单位：
    中国人民解放军第三军医大学
  • 学科分类：
    C1003.组织工程学
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

应用异基因人骨髓间充质干细胞（MSCs）是骨组织工程产业化的关键。尽管被认为是免疫赦免细胞，但异基因MSCs移植并不能有效成骨。前期发现CTLA4Ig基因修饰能显著提高成骨，但机制不详。我们发现该基因可激活EphB4表达，且其靶细胞单核巨噬细胞（MP）高表达ephrinB2，基于已知ephrinB2/EphB4轴参与成骨调控，故推测该轴在CTLA4Ig成骨中发挥重要功能，即促成骨分化及抑破骨形成。拟将修饰后MSCs与MP共培养，检测该轴激活状况及其对骨吸收或形成关键基因表达的影响；分析趋化因子表达和对MP的趋化，并观察该轴对破骨分化的效应，初步确定其调节骨吸收/骨形成的下游分子。利用在体TEB模型，细胞示踪、microCT 三维重建、组织学、骨计量学等技术探讨异基因MSCs体内成骨中成骨分化、募集宿主破骨细胞前体的影响。初步阐明CTLA4Ig成骨的分子机制，为其作为异基因种子细胞奠定基础

结项摘要

大段骨缺损在临床工作中十分常见，而利用骨髓间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）作为种子细胞构建的组织工程骨进行治疗获得了良好的效果。但是，受患者个体差异的影响，自体MSCs的来源有限，不能满足临床需要。所以，探索异体MSCs能否作为种子细胞成为组织工程骨进一步发展的关键问题之一。前期我们将细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4免疫球蛋白（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4 immuoglobulin， CTLA4Ig）转染至人MSCs中进行异体移植获得了良好的成骨效果，但具体机制不明。近年研究发现，EphB4/ephrinB2轴在骨的生态平衡中发挥了重要的调控作用。在本次研究中，我们首先在体外构建免疫激活微环境进行细胞共培养实验，发现免疫激活将抑制MSCs中EphB4的表达，从而抑制MSCs的成骨分化能力，而CTLA4的存在能够维持MSCs中EphB4的表达，维持其成骨分化能力。小鼠股骨旁组织工程骨异位移植模型也证实了在CTLA4组中，移植区域EphB4的表达显著高于其余组，且成骨效果明显。随后，我们进一步用ephrinB2-FC激活EphB4，发现其能进一步促进MSCs成骨分化，并且通过信号通路的探索，我们首次发现EphB4与Wnt经典信号通路之间存在交联反应，能够共同促进MSCs的成骨分化。本次研究初步揭示了CTLA4的修饰促进MSCs在异基因移植中有效成骨的可能机制，为以后将CTLA4修饰的MSCs作为组织工程骨理想的种子细胞打下了坚实的理论基础。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Periostin: A Downstream Mediator of EphB4-Induced Osteogenic Differentiation of Human Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells.
Periostin：EphB4 诱导人骨髓间充质干细胞成骨分化的下游介质。
  • DOI：
    10.1155/2016/7241829
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Stem cells international
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Zhang F;Zhang Z;Sun D;Dong S;Xu J;Dai F
  • 通讯作者：
    Dai F
EphB4 Promotes Osteogenesis of CTLA4-Modified Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells Through Cross Talk with Wnt Pathway in Xenotransplantation
EphB4 在异种移植中通过与 Wnt 通路相互作用促进 CTLA4 修饰的骨髓间充质干细胞的成骨
  • DOI：
    10.1089/ten.tea.2015.0012
  • 发表时间：
    2015-07
  • 期刊：
    Tissue Engineering - Part A.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Sun, Dong;Dong, Shiwu;Xu, Jianzhong;Dai, Fei
  • 通讯作者：
    Dai, Fei
CTLA4 enhances the osteogenic differentiation of allogeneic human mesenchymal stem cells in a model of immune activation.
CTLA4 在免疫激活模型中增强同种异体人间充质干细胞的成骨分化
  • DOI：
    10.1590/1414-431x20154209
  • 发表时间：
    2015-07
  • 期刊：
    Brazilian journal of medical and biological research = Revista brasileira de pesquisas medicas e biologicas
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Dai F;Zhang F;Sun D;Zhang ZH;Dong SW;Xu JZ
  • 通讯作者：
    Xu JZ

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

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本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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