STAT3信号途径在大肠癌干细胞增殖和肿瘤生长中的作用

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基本信息

  • 批准号：
    81001005
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    林立
  • 依托单位：
    华中科技大学
  • 学科分类：
    H1819.肿瘤生物治疗
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

信号传导与转录激活因子3（Signal Transducer and Activator of Transcription3，STAT3）在多种肿瘤包括大肠癌细胞生长、增殖、浸润、迁移中起着十分重要的作用。STAT3已经成为治疗大肠癌等恶性肿瘤的重要分子靶点。肿瘤干细胞是肿瘤组织中只有很少一部分具有自我更新能力的细胞，在肿瘤复发，侵润、转移及抗药性中起着十分重要的作用。本研究以ALDH和CD133作为大肠癌干细胞标记物，筛选出大肠癌干细胞，检测其STAT3 磷酸化水平，并检测小分子STAT3抑制剂LLL12及Stattic对大肠肿瘤干细胞以及小鼠肿瘤干细胞移植模型的抑制效应。本项目的研究结果，将为探讨大肠癌干细胞发生发展的信号转导机制提供重要的实验基础。

结项摘要

STAT3是大肠癌发病机制中的主要信号转导通路之一，也是治疗大肠癌的一个重要靶点。但是STAT3在大肠癌干细胞中是否处于激活状态目前尚无人报导。因此，本研究以ALDH及CD133作为干细胞标志物，采用流式细胞仪筛选出大肠癌干细胞，并检测其STAT3 磷酸化水平，探讨STAT3信号通路在肿瘤干细胞中的作用。本研究进一步证实了ALDH+/CD133+细胞具有更强的肿瘤形成能力及Tumorsphere形成能力，即具有肿瘤干细胞特性。非常有趣的是，我们发现ALDH+/CD133+大肠癌干细胞STAT3的磷酸化水平高于ALDH-/CD133-以及未分选的细胞。采用免疫组化及免疫荧光染色显示大肠癌患者肿瘤组织标本中ALDH 、CD133表达与磷酸化STAT3有一定的相关性。与ALDH-/CD133-相比，ALDH+/CD133+大肠癌干细胞ALDH1, CD133, IL-6, IL-6R, GP130, IL-8的表达增高，IL-6分泌增加。这些说明在肿瘤干细胞中IL-6/STAT3信号途径处于激活状态。小分子STAT3抑制剂LLL12, Stattic, FLLL32, GO-Y030能有效抑制大肠癌干细胞STAT3磷酸化水平，降低STAT3下游靶基因的表达，抑制肿瘤干细胞生长、增殖，并抑制其Tumorsphere形成能力。STAT3 ShRNA同样能够抑制肿瘤干细胞的活性、STAT3磷酸化水平以及下游靶基因表达。我们发现两种天然食物成分，姜黄素及熊果酸也具有类似的作用。此外，LLL12及Stattic能够降低培养细胞中ALDH+ /CD133+细胞百分比，而5-Fu、Doxorubicin增加肿瘤干细胞百分比。LLL12还能抑制肿瘤干细胞中ALDH1, CD133, IL-6, IL-6R, GP130, IL-8的表达。不仅如此，LLL12, GOY030, STAT3 ShRNA 及 IL-6 ShRNA能够抑制NOD/SCID鼠大肠癌干细胞移植肿瘤的生长。总之，本研究首次报道了IL-6/STAT3信号途径在大肠癌干细胞中处于激活状态，采用新型小分子STAT3抑制剂以及一些天然食物成分能有效抑制大肠癌干细胞活性、增殖和肿瘤生长，为大肠癌的预防和分子靶向治疗提供了新的策略。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Targeting colon cancer stem cells using a new curcumin analogue, GO-Y030.
使用新型姜黄素类似物 GO-Y030 靶向结肠癌干细胞
  • DOI：
    10.1038/bjc.2011.200
  • 发表时间：
    2011-07-12
  • 期刊：
    BRITISH JOURNAL OF CANCER
  • 影响因子：
    8.8
  • 作者：
    Lin, L.;Liu, Y.;Li, H.;Li, P-K;Fuchs, J.;Shibata, H.;Iwabuchi, Y.;Lin, J.
  • 通讯作者：
    Lin, J.
Ursolic Acid Inhibits the Growth of Colon Cancer-initiating Cells by Targeting STAT3
熊果酸通过靶向 STAT3 抑制结肠癌起始细胞的生长
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Anticancer Research (IF 1.713)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wang, W;Zhao, C;Jou, D;Lu, J;Zhang, C;Lin L(共同通讯作者);Lin, J
  • 通讯作者：
    Lin, J
STAT3 is necessary for proliferation and survival in colon cancer-initiating cells.
STAT3 对于结肠癌起始细胞的增殖和存活是必需的。
  • DOI：
    10.1158/0008-5472.can-10-4660
  • 发表时间：
    2011-12-01
  • 期刊：
    Cancer research
  • 影响因子：
    11.2
  • 作者：
    Lin L;Liu A;Peng Z;Lin HJ;Li PK;Li C;Lin J
  • 通讯作者：
    Lin J

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

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本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

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前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
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