双阴性T细胞中OX40的表达调控及其在I型糖尿病免疫调节中的应用
结题报告
批准号:
81500598
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
18.0 万元
负责人:
孙广永
依托单位:
学科分类:
H0701.内分泌系统免疫相关疾病
结题年份:
2018
批准年份:
2015
项目状态:
已结题
项目参与者:
徐雍、尹洁、任江波、沈静、姚静怡、崔祥华、田秋菊
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中文摘要
双阴性T (Double negative T, DN T) 细胞与1型糖尿病发病密切相关。我们发现DN T细胞过继治疗对该病具有预防及近期治疗效果,但远期防治效果不佳,这主要与DN T细胞在体内存在大量凋亡有关。与CD4 T细胞不同,IL-2能诱导DNT细胞抗凋亡并伴随有OX40表达增加,但IL-2及OX40在DN T细胞中抗凋亡作用机制尚不清楚。本课题以OX40为作用靶点,首先通过OX40上调及基因敲除实验证实OX40在IL-2诱导DN T抗凋亡中的作用;其次通过Jak3/STAT5通路抑制剂初步探讨IL-2对OX40表达调控机制;接下来通过检测与OX40相关的线粒体凋亡途径及Survivin通路进一步探寻OX40调控DN T细胞抗调亡的作用靶点;最后检测联合应用IL-2及OX40高表达DNT细胞对1型糖尿病的预防治疗作用。本研究将为探讨DN T细胞在防治1型糖尿病中作用提供实验依据。
英文摘要
Double negative T (DNT) cells are closely related to occurrence of type 1 diabetes. Adoptive DNT cell therapy has shown prevention and short-term treatment effect, but the long-term efficacy was poor due to the high-level apoptosis of the DNT cells. Unlike CD4+ T cells, apoptosis of DNT cells can be inhibited by IL-2, which is accompanied by increased expression of OX40, but how IL-2 and OX40 inhibited apoptosis of DNT cells is still to be clarified. In this study, we first confirmed the role of OX40 in IL-2 induced inhibition of DNT cell apoptosis by exogenous expression and knock-out of OX40. Then we inhibited the Jak3/STAT5 signaling pathway to preliminarily investigate how IL-2 regulated OX40 expression. Next we analyzed the mitochondrial apoptosis pathway and the Survivin signaling pathway to reveal the targets of OX40 that exerted the anti-apoptotic effect. At last we evaluated the efficacy of combined use of IL-2 and OX40-over-expressing DNT cells in prevention and treatment of type 1 diabetes. This study provides experimental basis for application of DNT cells in prevention and treatment of type 1 diabetes.
双阴性T(Double negative T, DNT)细胞与糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等多种免疫相关疾病密切相关。我们前期研究发现DNT细胞过继治疗对上述疾病具有很好的防治效果,但远期防治效果不佳,我们怀疑这与DNT细胞在体内存在大量凋亡有关。因此本项目主要围绕如何调控DNT细胞的增殖、抗凋亡以及进一步对糖尿病、NASH等疾病的免疫调控为核心展开。.1.IL-2联合免疫共刺激分子OX40对DNT细胞增殖、抗凋亡的影响;.我们研究发现免疫共刺激分子OX40在DNT细胞中高表达,其能通过调控Bcl-2, Bcl-xL, Survivin等的表达促进DNT细胞的增殖、抗凋亡,在此过程中NF-kB信号通路起着重要作用。同时体外IL-2刺激能增加OX40的表达进而促进DNT细胞的存活,在这一过程中,IL-2主要通过下调PPARa与OX40启动子区的结合来增加OX40的表达。总之通过此研究我们得出结论体外IL-2刺激能下调PPARa与OX40启动子区的结合进而增加OX40的表达,而DNT细胞中OX40高表达会进一步激活NF-kB信号通路进而促进抗凋亡基因Bcl-2,Bcl-xL,Surivivin等的表达,最终起到促增殖抗凋亡的作用。我们在小鼠体内也进一步验证了IL-2通过OX40对DNT细胞的促增殖、抗凋亡作用。通过此研究对于延长DNT细胞对糖尿病等免疫相关疾病的治疗效果具有重要意义。.2.以免疫共刺激分子OX40为靶点,探讨其在肥胖诱发的糖尿病及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中的作用。.OX40不仅在调控DNT细胞的增殖凋亡中起关键作用,其也能介导多种免疫细胞的促炎反应。将OX40敲除能减轻肥胖诱导的胰岛素抵抗及NASH的发生发展。这主要是由于:一方面OX40敲除降低了肝内及脂肪组织中T淋巴细胞,特别是CD4 T细胞,的增殖、活化及其向Th1/Th17的分化;另一方面,OX40敲除也能降低单核巨噬细胞向M1的极化、TNF-a的分泌及该细胞向肝内的趋化募集。总之免疫共刺激分子OX40能通过介导固有免疫单核巨噬细胞及适应性免疫T细胞的促炎作用,在肥胖诱发的糖尿病及NASH中发挥重要作用。最后,我们也在临床病人中检测到,血清中OX40表达与糖尿病、NASH的发生发展密切相关。通过此研究将为NASH、胰岛素抵抗的防治提供新的免疫干预靶点,具有重要的临床意义。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.1007/s00018-017-2552-7
发表时间:2017
期刊:Cellular and Molecular Life Sciences
影响因子:--
作者:Liu Bing;Yu Hengchi;Sun Guangyong;Sun Xiaojing;Jin Hua;Zhang Chunpan;Shi Wen;Tian Dan;Liu Kai;Xu Hufeng;Li Xinmin;Yin Jie;Xu Hong;Zhang Dong
通讯作者:Zhang Dong
Critical role of OX40 in the expansion and survival of CD4 T-cell-derived double-negative T cells.
OX40 在 CD4 T 细胞衍生的双阴性 T 细胞的扩增和存活中的关键作用
DOI:10.1038/s41419-018-0659-x
发表时间:2018-05-23
期刊:Cell death & disease
影响因子:9
作者:Sun G;Sun X;Li W;Liu K;Tian D;Dong Y;Sun X;Xu H;Zhang D
通讯作者:Zhang D
OX40 Regulates Both Innate and Adaptive Immunity and Promotes Nonalcoholic Steatohepatitis
OX40 调节先天性和适应性免疫并促进非酒精性脂肪性肝炎。
DOI:10.1016/j.celrep.2018.12.006
发表时间:2018-12-26
期刊:CELL REPORTS
影响因子:8.8
作者:Sun, Guangyong;Jin, Hua;Zhang, Dong
通讯作者:Zhang, Dong
DOI:--
发表时间:2017
期刊:临床和实验医学杂志
影响因子:--
作者:孙广永;孙晓静;刘锴;田月;施文;张栋
通讯作者:张栋
Spp1/CD44信号通过AMPK-ZEB2通路下调双阴性T调节细胞线粒体自噬促进NASH发病的研究
  • 批准号:
    82370578
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    49万元
  • 批准年份:
    2023
  • 负责人:
    孙广永
  • 依托单位:
氧化磷酸化调控双阴T细胞免疫抑制功能影响非酒精性脂肪性肝炎发病的机制研究
  • 批准号:
    81970503
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    55.0万元
  • 批准年份:
    2019
  • 负责人:
    孙广永
  • 依托单位:
国内基金
海外基金