LKB1/AMPK信号通路调控血管生成对缺血性脑卒中的影响及机制研究
结题报告
批准号:
31101026
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
23.0 万元
负责人:
刘超
依托单位:
学科分类:
C0702.细胞信号转导
结题年份:
2014
批准年份:
2011
项目状态:
已结题
项目参与者:
桂学勤、徐魁、刘红梅、吴丹、陈晓、陈红光、郭霜、吴基良
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中文摘要
缺血性脑卒中占脑血管病70%左右,是目前人类三大死亡疾病之一,存活者多半还会遗留神经功能障碍,临床治疗唯有溶栓疗法得到了美国FDA认可。"治疗性血管生成"概念的提出为治疗脑缺血提供了新思路,提示可以通过调控血管生成因子促进局部血管再生,加速缺血区侧支循环建立,从而提高缺血区的血液供应,改善预后。文献报道LKB1/AMPK信号通路可以通过调节VEGF、eNOS或HIF1α等促血管生成因子,正性调节外周组织缺血后的血管重构。但脑血管在解剖结构和功能上跟外周血管都有很大区别,AMPK对脑缺血的作用目前存疑,因为不同实验室的结论相悖,相关研究亦未涉及到AMPK对脑血管和对缺损神经功能修复的影响。因此本课题拟围绕血管生成,从细胞和动物水平探讨LKB1/AMPK信号对脑缺血的作用和机制,以及脑缺血时LKB1对AMPK作用的调控,目前尚无这方面的直接研究。研究结果可能为缺血性脑卒中的临床治疗提供新靶点。
英文摘要
申请人带领研究团队,按照申请书中研究计划实施并展开了相关内容,实验进展比较顺利,在规定的期限时间内基本完成了申请书拟定的研究方案,取得了较好的实验结果,完成了预期目标。实验结果总结如下:.1. 离体细胞实验结果表明,给予缺氧刺激后,LKB1/AMPK信号通路被激活,尤其是在缺氧的早期1-12h达到最大值,然后活性逐渐减弱,如果在36-48h给予AMPK药理激动剂metformin或AICAR,可以促进AMPK的活性的提高。AMPK激活后促进了血管生成相关因子如VEGF,Angiopoietin,bFGF等的表达,保持血管内皮细胞紧密连接相关蛋白如Occludins,JAM等的稳定,促进血管内皮细胞迁移和血管结构的形成,而AMPK的抑制剂Compound C或C75 则效应相反。.2. 整体动物实验表明,给予AMPK激动剂Metformin的大鼠脑缺血后生存率显著提高,但缺血后1-3天给药组与非药物治疗组在脑梗死体积方面无明显差异,缺血7天可观察到脑梗死体积显著低于非药物治疗组,神经行为学评分明显高于非药物治疗组;给药组可以促进血管生成相关因子VEGF,Angiopoietin,bFGF等的表达,保持血管内皮间紧密连接相关蛋白Occludins,JAM的稳定,影响脑组织凋亡相关蛋白的表达,减少脑组织细胞的凋亡。.3. 缺血后的血管生成是一个循序渐进的过程,许多促血管生成因子,包括VEGF,Angiopoietin,bFGF等都参与并发挥着主要作用。我们的结果证明激活AMPK可以促进这几个主要血管生成因子的表达。但是VEGF在促进血管生成的同时,还具有强大的促进血管通透性增加的作用,可以导致脑水肿的加重,这在脑梗死早期是非常不利和危险的因素,而Ang-1不仅能够促进血管的成熟与稳定,还是一种很强的抗血管渗透的因子,与VEGF在调节血管通透性方面发挥着相反的作用,Metformin同时有利于维持血管内皮紧密连接相关蛋白的稳定,抑制脑组织的细胞凋亡。因此,我们推断,在脑缺血的急性期(1-3天)使用Metformin过度激活AMPK有可能促进血管渗透,加重脑水肿;而在脑缺血的后期(7天以后)使用Metformin提高AMPK的活性有助于血管生成,促进损伤组织修复,改善神经功能症状。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Curcumin alleviates diabetic cardiomyopathy in experimental diabetic rats.
姜黄素可减轻实验性糖尿病大鼠的糖尿病心肌病。
DOI:10.1371/journal.pone.0052013
发表时间:2012
期刊:PloS one
影响因子:3.7
作者:Yu W;Wu J;Cai F;Xiang J;Zha W;Fan D;Guo S;Ming Z;Liu C
通讯作者:Liu C
Flos Puerariae extract prevents myocardial apoptosis via attenuation oxidative stress in streptozotocin-induced diabetic mice.
葛花提取物通过减弱链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠的氧化应激来防止心肌细胞凋亡。
DOI:10.1371/journal.pone.0098044
发表时间:2014
期刊:PloS one
影响因子:3.7
作者:Yu W;Zha W;Guo S;Cheng H;Wu J;Liu C
通讯作者:Liu C
DOI:10.1111/acer.12437
发表时间:2014-07-01
期刊:ALCOHOLISM-CLINICAL AND EXPERIMENTAL RESEARCH
影响因子:3.2
作者:Chen, Xiao;Cai, Fei;Liu, Chao
通讯作者:Liu, Chao
circRNA_88704/miR-138-5p/ENG轴调控糖尿病心肌纤维化的分子机制
  • 批准号:
    81870173
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    57.0万元
  • 批准年份:
    2018
  • 负责人:
    刘超
  • 依托单位:
AMPK和NADPH氧化酶在高糖诱导的血脑屏障损伤中的作用和机制探讨
  • 批准号:
    81070646
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    10.0万元
  • 批准年份:
    2010
  • 负责人:
    刘超
  • 依托单位:
国内基金
海外基金