Mcl-1/Bcl-2双重选择性抑制剂的设计合成与抗AML活性评价

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81573293
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    25.0万
  • 负责人：
    赵临襄
  • 依托单位：
    沈阳药科大学
  • 学科分类：
    H3401.合成药物化学
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2017-12-31

项目摘要

We aim to develop dual Bcl-2/Mcl-1 inhibitors for acute myeloid leukemia (AML) treatment. Bcl-2 and Mcl-1 are two main antiapoptotic proteins to protect cell from apoptosis in AML and inhibition of both proteins are required for apoptosis induction. Based on the structural analysis of the Bcl-2, Bcl-xL and Mcl-1 and virtual screening with the in-house library, we found that the lead compounds A9 and B3 bearing indol and benzimidazole, respectively, have dual inhibitory effects on Mcl-1 and Bcl-2. Both compounds will be further optimized to increase their inhibitory ability on Mcl-1/Bcl-2 while sparing Bcl-xL. We will develop a novel group of Bcl-2/Mcl-1 inhibitors for AML treatment without severe toxicity.
Bcl-2和Mcl-1是保护AML细胞不发生凋亡的重要抗凋亡蛋白，同时抑制Bcl-2和Mcl-1可能对不良预后型AML更为有效。在对Bcl-2家族蛋白空间结构的认识以及分子模拟的基础上，对兼有抑制Mcl-1和Bcl-2活性的吲哚类化合物A9和苯并咪唑类化合物B3进行结构优化和构效关系研究，寻找双重抑制Mcl-1和Bcl-2，但不抑制Bcl-xL的化合物。有望发现一类新型低毒的Bcl-2/Mcl-1双重抑制剂用于治疗AML。

结项摘要

Bcl-2蛋白家族在细胞周期中起到至关重要的作用，抗凋亡蛋白家族成员Bcl-2和Mcl-1是近年来抗肿瘤热门靶点之一。本研究运用计算机辅助药物设计工具，对前期筛选得到的先导化合物A9、B3进行深入的结构修饰，以提高其与Bcl-2/Mcl-1的结合能力。设计并合成了Bcl-2/Mcl-1小分子抑制剂105个，部分化合物在分子水平表现出与阳性对照Gossypol相当的抑制活性(Ki~0.1µM)，建立了构效关系。基于实验室前期对青蒿素类衍生物作用机制的研究结果，设计并合成了13个青蒿琥酯与Venetoclax的拼合物，该类化合物能够发挥直接抑制Bcl-2蛋白并间接抑制Mcl-1蛋白的活性。代表化合物DHA-199-A1对Bcl-2蛋白的抑制水平与Venetoclax相当(Ki<1 nM)，对AML细胞THP-1、Molm-13显示出强效抑制活性(IC50~80 nM)，Western实验结果证明其/能够上调Noxa蛋白，起到间接抑制Mcl-1的作用。本研究通过两方面的内容，发现了同时抑制Bcl-2/Mcl-1蛋白的小分子化合物，有望规避Venetoclax潜在的耐药性，对AML的治疗提供新的思路与研究基础。

项目成果

期刊论文数量（1）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（2）
专利数量（1）

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Pin1及其小分子抑制剂的研究进展
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  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    中国药物化学杂志
  • 影响因子：
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  • 作者：
    李坤;庞聪;刘丹;赵临襄
  • 通讯作者：
    赵临襄

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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