βig-h3调控内质网应激介导胶质瘤多药耐药的机制研究

批准号:
81402047
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
23.0 万元
负责人:
马劼
依托单位:
学科分类:
H1821.肿瘤治疗抵抗
结题年份:
2017
批准年份:
2014
项目状态:
已结题
项目参与者:
刘芳娥、唐娟、王樑、李刚、崔巍、刘备、李敏、王兴勤、郭云山
国基评审专家1V1指导 中标率高出同行96.8%
结合最新热点,提供专业选题建议
深度指导申报书撰写,确保创新可行
指导项目中标800+,快速提高中标率
微信扫码咨询
中文摘要
胶质瘤产生多药耐药是化疗失败的重要原因,然而其机制尚不清楚。βig-h3高表达于胶质瘤细胞外基质。我们的研究发现抑制βig-h3表达可提高胶质瘤细胞对替莫唑胺的敏感性,提示βig-h3参与胶质瘤耐药过程。内质网应激在肿瘤多药耐药中发挥重要作用。Ca2+稳态改变是诱发细胞内质网应激的重要因素。研究证实βig-h3参与调控细胞Ca2+水平。然而βig-h3是否通过调控Ca2+稳态,诱发胶质瘤细胞内质网应激并介导多药耐药,尚未见报道。本项目拟通过调控βig-h3表达,检测胶质瘤细胞内质网应激、多药耐药、细胞凋亡及细胞周期等相关分子的变化,在体内、体外探讨βig-h3可否通过激活Integrin-FAK-PI3K-IP3-IP3R-Ca2+通路诱发胶质瘤细胞内质网应激,进而介导胶质瘤多药耐药过程。本研究旨在揭示βig-h3调控胶质瘤多药耐药的分子机制,为提高胶质瘤化疗疗效提供新靶点。
英文摘要
Multidrug resistance (MDR) is the key reason for the ineffectiveness of chemotherapy in glioma; however, the molecular mechanisms remain poorly understood. βig-h3 is highly expressed in extracellular matrix in glioma. In our previous study, we found that down-regulation of βig-h3 can increase the susceptibilities of glioma cells to Temozolomide, and this indicated that βig-h3 participates in the regulation of drug resistance. We know that endoplasmic reticulum stress (ERS) has played an important role in MDR, and disequilibrium of calcium homeostasis is an important mechanism to induce ERS. It has reported that βig-h3 is involved in the regulation of calcium homeostasis. But so far there has not been published that βig-h3 regulates MDR via Ca2+-ERS signal pathway. After βig-h3 expression regulation, some experiment were performed to investigate the variation of molecules of ERS, MDR, apoptosis and cell cycle, and to discuss whether βig-h3 regulates MDR via Ca2+-ERS signal pathway in glioma. If we elucidate the molecular mechanism of βig-h3 regulating MDR, it will provide new drug targets for chemotherapy in glioma.
胶质瘤是最常见的颅内肿瘤。由于呈浸润性生长,它与周围正常脑组织无明显边界,手术很难做到完全切除。因此,胶质瘤的术后化疗具有极其重要的意义。然而胶质瘤产生多药耐药是化疗失败的重要原因,并且其机制尚不清楚。这就需要我们就此进行深入研究。已知βig-h3高表达于胶质瘤细胞外基质。我们发现抑制βig-h3表达可提高胶质瘤细胞对替莫唑胺的敏感性,提示βig-h3参与胶质瘤耐药过程。内质网应激(ERS)在肿瘤多药耐药中发挥重要作用,并且Ca2+稳态改变是诱发细胞内质网应激的重要因素。研究证实βig-h3通过下游钙调蛋白calpain-2,参与调控细胞Ca2+水平。然而βig-h3是否通过调控Ca2+稳态,诱发胶质瘤细胞内质网应激并介导多药耐药,尚未见报道。在本研究中,我们通过调控βig-h3表达,发现βig-h3分子可以通过激活Integrin-FAK-PI3K-IP3-IP3R-Ca2+通路诱发胶质瘤细胞内质网应激,进而介导胶质瘤多药耐药过程。并且发现βig-h3可以调控ERS相关分子Grp78、CHOP、ATF6、IRE1、PERK,多药耐药分子TopoⅡ、p-gp,细胞凋亡相关分子Bcl-2,Bax,Bim,细胞周期相关分子CyclinD1、CDK4、CDK6、P21、P27、P53蛋白和mRNA的表达;明确了βig-h3参与胶质瘤细胞ERS、多药耐药、细胞凋亡及细胞周期的调控。并且我们还发现βig-h3可以通过调控自噬影响胶质瘤的多药耐药过程,且自噬过程和ERS互相影响,相互作用。本研究旨在揭示βig-h3调控胶质瘤多药耐药的分子机制,为提高胶质瘤化疗疗效提供新靶点,并且将课题进一步延伸和细化。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Neuroprotection effect of Y-27632 against H2O2- induced cell apoptosis of primary cultured cortical neurons
Y-27632对H2O2诱导的原代培养皮层神经元细胞凋亡的神经保护作用
DOI:10.1039/c6ra03284b
发表时间:2016
期刊:RSC Adv
影响因子:--
作者:Xingqin Wang;Bao Wang;Zhenzhen Li;Gang Zhu;Lijun Heng;Xianke Zhu;Qian Yang;Jie Ma;Guodong Gao
通讯作者:Guodong Gao
17β-Estradiol inhibits ER stress-induced apoptosis through promotion of TFII-I-dependent Grp78 induction in osteoblasts
17b-雌二醇通过促进成骨细胞中 TFII-I 依赖性 Grp78 的诱导来抑制 ER 应激诱导的细胞凋亡
DOI:10.1038/labinvest.2014.63
发表时间:2014-08-01
期刊:LABORATORY INVESTIGATION
影响因子:5
作者:Guo, Yun-Shan;Sun, Zhen;Luo, Zhuo-Jing
通讯作者:Luo, Zhuo-Jing
The endocannabinoid system regulates synaptic transmission in nucleus accumbens by increasing DAGL-α expression following short-term morphine withdrawal1
内源性大麻素系统通过短期吗啡戒断后增加 DAGL-α 表达来调节伏隔核中的突触传递1
DOI:10.1111/bph.12969
发表时间:2006
期刊:Br.J.Pharmcol
影响因子:--
作者:Xing-Qin Wang;Jie Ma;Wei Cui;Wei-Xin Yuan;Gang Zhu;Qian Yang;Li-Jun Heng;Guo-Dong G
通讯作者:Guo-Dong G
DOI:--
发表时间:--
期刊:医学研究杂志
影响因子:--
作者:马劼;高国栋;屈延;张向楠;曾文;崔巍;衡立君;赵天智;贾栋
通讯作者:贾栋
Development and characterization of cores-shell poly(lactide-co-glycolide)-chitosan microparticles for sustained release of GDNF
用于持续释放 GDNF 的核壳聚丙交酯-乙交酯-壳聚糖微粒的开发和表征
DOI:10.1016/j.colsurfb.2017.08.052
发表时间:--
期刊:Colloids and Surfaces B: Biointerfaces
影响因子:--
作者:Wen Zeng;Zhongyang Liu;Yuqian Li;Shu Zhu;Jie M;Weixin Li;Guodong Gao
通讯作者:Guodong Gao
国内基金
海外基金
