PI3K激酶是肿瘤靶向治疗领域一个重要干预靶点，目前更多研究发现PI3K/Akt的异常激活还与肿瘤化疗药物耐药有关。本课题研究海洋天然产物与PI3K/Akt信号通路，特别是PI3K p85亚基及其下游PDK1相互作用关系，进而筛选获得靶向PI3K/Akt信号通路的抗肿瘤及抗肿瘤耐药性先导化合物。. 一方面，本课题通过体内、体外实验阐明了LV-1等系列海洋来源目标化合物具有较强抗肿瘤活性。本课题证明其分子机制为：LV-1能通过特异性阻断PI3K p85 SH2结构域与其酪氨酸激酶受体的磷酸化酪氨酸位点的结合，而降低PI3K的激酶的激活水平，而显著抑制PI3K/Akt信号转导通路。同时使其下游的促凋亡蛋白Bad激活以及抗凋亡蛋白Bcl-xL蛋白表达降低，触发细胞色素C从线粒体内释放，在此过程中一些凋亡相关蛋白如caspase-8, -9, -3被激活，即LV-1能诱发凋亡过程中内源性和外源性凋亡途径同时被激活，从而引起PARP蛋白被切割，最终诱导凋亡的发生，实现了LV-1极强的抑瘤功效。因结构域进化上极度保守，LV-1作为PI3K p85 SH2结构域抑制剂，在抗耐药性方面也具有明显优势。由此，本研究提出从结构生物学出发，建立以结构域抑制剂形式调节PI3K/Akt信号转导通路的抗肿瘤新策略。另一方面，围绕PI3K/Akt信号转导通路上游及下游分子靶点，本课题开展了海洋化合物SZ-685C、Phomolactonexanthones等通过抑制PI3K/Akt信号通路抗表阿霉素耐药肿瘤细胞功能和机理研究。通过体内、体外实验证明SZ-685C能明显抗人表阿霉素耐药性乳腺癌，其分子机制可能是SZ-685C能显著抑制PDK1激酶活性，而抑制Akt/FoxO信号转导通路，促使其下游的促凋亡蛋白Bad显著磷酸化激活，以及抗凋亡蛋白Bcl-xL表达下降，在此过程中一系列凋亡相关蛋白如caspase-8, -9, -3被激活，即SZ-685C能诱发凋亡过程中内源性凋亡途径和外源性凋亡途径同时被激活，从而引起PARP蛋白被切割，从而达到其对阿霉素耐药肿瘤细胞的生长有效抑制的功效。由此推断PI3K/Akt通路的抑制剂与已建立的化疗方案联合应用也许将为耐药性恶性肿瘤的药物治疗提供一个更为有效的方案。