肿瘤诱导的CD11b+Gr-1+髓系抑制性细胞的表观遗传学调控机制研究

本项目按照研究计划，完成了肿瘤诱导的 CD11b+ Gr-1+髓系抑制性细胞 （MDSCs）功能的表观遗传调控机制的研究，主要是microRNAs对肿瘤诱导的MDSC活化和聚集的调节。我们首先用miRNA表达谱芯片筛选了可能与调控Gr-1+ CD11b+ MDSCs功能相关的miRNAs。分选4T1乳腺癌荷瘤小鼠和对照小鼠骨髓中的Gr-1+ CD11b+ MDSCs，通过应用miRNA表达谱芯片对比筛选得到8个miRNAs的表达水平存在差异，我们选择了在肿瘤诱导的MDSCs中表达差异非常显著的miR-494、let-7e等作为研究对象，揭示了miR-494、let-7e等几个重要microRNAs在肿瘤微环境中MDSC的异常活化和聚集功能调控中的作用及其分子机制。我们主要的研究发现包括：MDSCs高水平地表达miR-494，miR-494通过靶向抑制PTEN，从而活化PI3K/Akt/mTOR信号途径，促进MDSCs的存活，诱导MDSCs功能相关的效应分子（ARG1, iNOS2，MMPs）的表达，从而促进MDSCs的大量聚集和活化，并趋化到肿瘤局部，通过抑制肿瘤特异性的CD8+T细胞应答及降解细胞基质等机制促进肿瘤进展和转移。miR-let-7e在肿瘤诱导的MDSC中的表达明显下降。通过双报告基因等实验证实，IL-6为let-7e调控的靶基因。在MDSC中，mir-let-7e的表达下调，促使IL-6表达升高，进而使STAT3磷酸化水平上调，STAT3的持续激活是MDSCs大量增殖和维持免疫抑制功能的重要机制。上述实验结果有助于揭示microRNAs在调控MDSCs异常聚集和免疫负向作用中的新机制，为肿瘤的免疫逃逸机制提供了新的认识，可能为肿瘤的治疗提供新的靶点和思路。 . 通过以上研究，在 J Immunol, PLos One等 SCI 收录的期刊上发表学术论文 6 篇（均注明本基金资助号）。通过本项目的实施，培养了博士生2 名、 硕士生 2 位及1名博士后。因此，本项目完成了研究计划。