主要开展Rap1对DN作用及与分子机制研究，发现DN患者肾小管上皮细胞的Rap1表达下降，而且与小管损伤相关；同时发现过度表达Rap1在DN小鼠肾组织可明显逆转线粒体功能障碍、保护肾小管细胞氧化损伤并改善微量白蛋白尿及肾组织病理变化。体外研究表明：高糖（HG）影响肾小管上皮细胞株（HK2）线粒体形态和功能，诱导线粒体过度产生ROS，增加线粒体分裂基因Drp1的表达，降低线粒体融合，同时抑制线粒体生源基因、抗氧化酶表达与活性，激活线粒体细胞凋亡途径，诱导细胞凋亡。而转染Rap1b可以部分逆转上述作用，但经PGC-1α和C/EBPβ siRNA处理后可部分阻断Rap1b上述作用。提示Rap1对线粒体保护作用可能是通过C/EBPβ- PGC-1α信号转导通路介导（2011 ASN 口头报告，submit JASN）。其次，对Rap1上游分子Epac1也进行了研究：DN状态下，Epac1表达增多，通过启动子活性分析，发现HG可促进Epac1启动子活性。同时证明了Epac1异常表达参与HG诱导的HK-2细胞肥大及蛋白合成，而Epac1-siRNA或Epac1突变质粒可减轻上述变化。同时发现Epac1通过AKT， p21和 p27及细胞周期依赖激酶4介导HG诱导的小管细胞G0/G1期变化，而抑制Epac1后上述作用消失，证明Epac1介导高糖诱导的小管细胞肥大（Am J Pathol，2011*）。另外，也开展了P66Shc在DN小管细胞线粒体氧化损伤中的作用与机制研究，发现糖尿病小鼠及HG处理的HK2细胞p66Shc表达及磷酸化水平显著增加，同时伴随线粒体ROS增加，mPTP改变，mCyt.C释放增加，caspase-9凋亡通路激活。而抑制p66Shc或PKC-- 后能部分逆转上述改变；当用HG和Ang II处理HK2后，p66Shc线粒体转位增多，异构酶Pin1参与该过程。并且p66Shc及mCyt.C蛋白结合，HG及Ang II可增加其结合，而PKC-抑制剂和Pin1抑制后可抑制其结合。提示p66Shc/PKC-/Pin1途径介导HG、Ang II诱导的小管细胞损伤（AJP ,2010 *）。另外，还发表了课题相关综述（KI, 2013*，AJP,2013）。*注明本项目资助号码