前列腺癌雄激素信号抑制剂PCARI-15作用机制的研究

相当一部分前列腺癌经过激素疗法治疗后发展成为激素非依赖型前列腺癌，从而对治疗不敏感，需要开发新的有效药物。我们对植物分离出来的单体化合物进行了前列腺癌治疗效果的筛选，发现其中一种化合物PCARI-15能够明显抑制前列腺癌细胞的增生，本课题对该化合物的效应和作用机制进行了研究。首先我们人工合成了PCARI-15，并对其进行了药理研究，其最大耐受量超过360mg/Kg，在体内口服和静注后血药浓度均在10min达到高峰，半衰期约2小时。PCARI在体内腹腔注射后出现药物析出，主要是由于药物水溶性低所致，今后的研究中应当进行改构增加水溶性。在体外，我们发现PCARI-15能够明显降低雄激素受体蛋白水平，但不影响其转录水平；PCARI-15可以抑制AR在雄激素刺激后的入核；PCARI-15可以明显抑制AR激活PSA启动子的活性；PCARI-15能够促进AR蛋白通过蛋白酶体途径降解，但并非通过激活AKT实现；PCARI-15能促进AR与HSP90结合；PCARI-15能够通过诱导p21表达导致前列腺癌细胞周期阻滞。