胆固醇对细胞膜偶极电位的影响及其机理的理论研究

The physical nature of the cholesterol effect on membrane dipole potential is the change in the structure of cell membranes. Exploring the effect of cholesterol on cell membrane structure requires the accurate understanding of cholesterol-water-lipid molecular interactions, which poses a great challenge to experimental investigation. Thus, molecular dynamics (MD) simulation has been extensively used as a complemental tool to experiment, providing helpful information. However, many popular fixed-charge force fields in use for MD studies cannot accurately describe the electrostatic interactions between molecules in cell membranes, leading to an unclear understanding of the cholesterol effect on membrane dipole potential. Here, we provide a solution to this issue. First, we will employ a polarizable model with considering the importance of polarization effect in the description of cholesterol-water-lipid electrostatic interactions. Second, we will develop a new CG model for cholesterol according to the electrostatics of cholesterol-water-lipid interactions. In this project, we use the polarizable model and the new developed CG model to systematically investigate the cholesterol effect on cell membrane structure and membrane dipole potential on different spatial levels. We will reveal the mechanism of the cholesterol effect on membrane dipole potential through exploring the relation between the cholesterol-water-lipid interactions and membrane dipole potential.

胆固醇影响细胞膜偶极电位的物理本质是胆固醇改变了细胞膜的结构。阐明胆固醇如何改变细胞膜结构关键在于探明胆固醇-水-磷脂之间的相互作用特征，而这对于实验研究来说仍是巨大的挑战。分子动力学模拟方法作为有效的工具弥补了实验方法的不足。然而，目前广泛采用的固定点电荷分子力场在描述胆固醇-水-磷脂之间的静电相互作用时仍存在缺陷，导致人们对胆固醇影响细胞膜偶极电位的认识仍不清晰。本项目针对这一问题提出了解决方案。首先，考虑到分子间极化作用对胆固醇-水-磷脂之间静电相互作用的重要性，我们采用可极化模型。其次，根据胆固醇-水-磷脂之间的静电相互作用特征，我们建立新型的胆固醇粗粒化模型。本项目以全原子可极化模型和新型粗粒化模型为出发点，从不同的空间尺度系统地研究胆固醇对不同类型细胞膜的结构和偶极电位的影响，探索胆固醇-水-磷脂之间的相互作用与细胞膜偶极电位的关系，阐明胆固醇改变细胞膜偶极电位的微观机理。

胆固醇影响细胞膜偶极电位的物理本质是胆固醇改变了细胞膜-水的界面结构。探明胆固醇如何改变细胞膜-水的界面结构关键在于阐明胆固醇-水-磷脂之间的相互作用特征，这对于实验研究来说仍是巨大的挑战。分子动力学模拟方法作为有效的工具弥补了实验方法的不足。然而，目前分子动力学模拟广泛采用的分子力场仍无法准确地描述胆固醇-水-磷脂之间的静电相互作用，导致人们对胆固醇影响细胞膜偶极电位的认识仍不清晰。本项目针对这一问题提出了解决方案。考虑到分子间静电相互作用对胆固醇-水-磷脂之间结构的重要性，我们构建了CHARMM36/TIP4P全原子模型和具有可极化特征的新型粗粒化模型。通过多尺度分子动力学模拟，从不同的空间尺度和不同时间尺度系统地研究胆固醇对不同类型细胞膜的结构和偶极电位的影响，探索胆固醇-水-磷脂之间的相互作用与细胞膜偶极电位的关系，阐明胆固醇改变细胞膜偶极电位的微观机理。

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