新型高选择性AChE/MAO-B多靶点抑制剂的优化、合成及抗阿尔茨海默病活性研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    21807052
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    25.0万
  • 负责人：
    谢赛赛
  • 依托单位：
    江西中医药大学
  • 学科分类：
    B0706.药物化学生物学
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Alzheimer's disease (AD) is a serious disease that threatens the health of the elderly and lacks effective drug treatment. Development of multi-target molecules with acetylcholinesterase (AChE) and monoamine oxidase B (MAO B) inhibitory activities is the main direction of current drug research in AD. However, due to lack of selectivity of enzyme subtypes, these multi-target molecules easily cause side effects. In our previous study, we found that coumarin-dithiocarbamate derivative DD16 was a new type of high selective AChE inhibitor with nanomolar potency, and it also exhibited a weak but selective inhibitory activity for MAO-B. Based on this, in this project, DD16 was selected as lead compound for optimization by considering the previous structure-activity relationships and utilizing the drug design methods, such as bioisosterism, scaffold hoping and CADD. After synthesizing and evaluating these compounds in different biological levels, we hope the new obtained multi-target compounds could exert better, highly selective and balanced inhibition for AChE and MAO-B. As far as we know, DD16 is first reported dithiocarbamate derivatives with AChE inhibitory activity. Its application in present project will lay a foundation for designing new innovative multi-target drugs for AD based on dithiocarbamate scaffold.
阿尔茨海默病(AD)是威胁老年人健康且缺乏有效药物治疗的严重疾病。能抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)和单胺氧化酶B (MAO-B)的多靶点抑制剂是目前抗AD药物研究的主要方向，但目前的这些多靶点抑制剂，因缺乏对酶亚型的选择性，容易导致副作用的产生。本课题组前期发现，香豆素-二硫代氨甲酸酯衍生物DD16是一类新型的活性在纳摩尔级的高选择性AChE抑制剂，同时也能选择性的抑制MAO-B，但活性较弱。基于此，本项目拟以DD16为结构先导，在前期构效关系的基础上，利用骨架跃迁、生物电子等排和计算机辅助药物设计等方法，对其进行广泛的结构优化，并通过酶、细胞和动物等多层次的活性评价，以期获得选择性高、活性更优并具平衡性抑制的新型多靶点AChE/MAO-B抑制剂。DD16是首次报道的具有AChE抑制活性的二硫代氨基甲酸酯衍生物，本项目的实施将为二硫代氨基甲酸酯结构在新型抗AD多靶点药物设计中的应用奠定基础。

结项摘要

阿尔茨海默病(AD)是一种病因复杂的神经退行性疾病，缺乏有效的治疗药物。能抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)和单胺氧化酶B (MAO-B)的多靶点抑制剂是目前抗AD药物研究的主要方向，但目前的这些多靶点抑制剂，因缺乏对酶亚型的选择性，容易导致副作用的产生。本项目以前期发现的香豆素-二硫代氨甲酸酯衍生物DD16为结构先导，通过引入不同种类的取代基或采用生物电子等排和骨架跃迁变换其母核结构获得了四个系列不同类型的二硫代氨基甲酸酯衍生物，通过胆碱酯酶、单胺氧化酶抑制活性评价、血脑屏障透过性评价、神经细胞毒活性评价、体内急毒性和行为学评价等活性研究，得到了具有潜在开发价值的新型高选择性多靶点AChE/MAO-B抑制剂，同时建立了该类化合物的初步构效关系，为进一步开发此类药物奠定了基础。此外，在此项目的资助下进一步对MAO-B选择性抑制剂进行了研究，获得了具有高选择性且活性在纳摩尔和亚纳摩尔级的新型抑制剂，为进一步开发高选择性AChE/MAO-B抑制剂提供了新的参考。该项目的研究为开发新型抗AD药物提供了新的思路。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（5）
Design, synthesis, and biological evaluation of novel xanthone-alkylbenzylamine hybrids as multifunctional agents for the treatment of Alzheimer's disease.
新型呫吨酮-烷基苄胺杂化物作为治疗阿尔茨海默病的多功能药物的设计、合成和生物学评价。
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2021.113154
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    European Journal of Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Zhang Zhipeng;Guo Jie;Cheng Maojun;Zhou Weixin;Wan Yang;Wang Rikang;Fang Yuanying;Jin Yi;Liu Jing;Xie Sai-Sai
  • 通讯作者：
    Xie Sai-Sai
Design and synthesis of novel 3,4-dihydrocoumarins as potent and selective monoamine oxidase-B inhibitors with the neuroprotection against Parkinson's disease
设计和合成新型 3,4-二氢香豆素作为有效的选择性单胺氧化酶 B 抑制剂，具有针对帕金森病的神经保护作用。
  • DOI：
    10.1016/j.bioorg.2021.104685
  • 发表时间：
    2021-02-25
  • 期刊：
    BIOORGANIC CHEMISTRY
  • 影响因子：
    5.1
  • 作者：
    Liu, Li;Chen, Yi;Zhang, Tong
  • 通讯作者：
    Zhang, Tong
Coumarin-dithiocarbamate hybrids as novel multitarget AChE and MAO-B inhibitors against Alzheimer's disease: Design, synthesis and biological evaluation
香豆素-二硫代氨基甲酸酯杂合体作为新型多靶点 AChE 和 MAO-B 抑制剂对抗阿尔茨海默病：设计、合成和生物学评价
  • DOI：
    10.1016/j.bioorg.2018.09.010
  • 发表时间：
    2018-12-01
  • 期刊：
    BIOORGANIC CHEMISTRY
  • 影响因子：
    5.1
  • 作者：
    He, Qi;Liu, Jing;Xie, Sai-Sai
  • 通讯作者：
    Xie, Sai-Sai
二硫代氨基甲酸酯及其衍生物在药物化学中的应用
  • DOI：
    10.16438/j.0513-4870.2020-0588
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    药学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    郭杰;张志鹏;程茂军;刘婧;周维新;谢赛赛
  • 通讯作者：
    谢赛赛
Design, synthesis and evaluation of quinolinone derivatives containing dithiocarbamate moiety as multifunctional AChE inhibitors for the treatment of Alzheimer?s disease
含有二硫代氨基甲酸酯部分的喹啉酮衍生物作为多功能 AChE 抑制剂治疗阿尔茨海默病的设计、合成和评价
  • DOI：
    10.1080/14756366.2019.1687460
  • 发表时间：
    2020-01-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF ENZYME INHIBITION AND MEDICINAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Fu, Jie;Bao, Fengqi;Ding, Jinsong
  • 通讯作者：
    Ding, Jinsong

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  • 通讯作者：
    潘玲玲

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基于Nrf2激活和AChE抑制的多靶点查尔酮衍生物的设计、合成和抗阿尔茨海默病活性研究
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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