中药锁阳三萜类组分通过骨骼肌线粒体解耦联改善高脂粮诱导小鼠肥胖的分子机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81603356
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    17.0万
  • 负责人：
    陈吉航
  • 依托单位：
    香港中文大学（深圳）
  • 学科分类：
    H3211.中药内分泌与代谢药理
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Cynomorii Herba is one of the most commonly used “Yang-invigorating” herb in Chinese medicine. Previous studies in our laboratory have demonstrated that pretreatment with methanol extract of Cynomorii Herba induced mitochondrial uncoupling in C2C12 cells. Bioassay-guided fractionation and LC-MS analysis have shown that triterpenoids (ursolic acid and its analogues)-enriched fraction from Cynomorii Herba (namely HCY2) can significantly decrease mitochondrial coupling efficiency in C2C12 cells. Results obtained from animal studies indicated that long-term HCY2 treatment could significantly attenuate high fat diet induced obesity in mice. The anti-obesity effect was associated with the improvement in the obesity related metabolic syndromes, with the possible involvement of mitochondrial uncoupling. However, the biochemical mechanism underlying the aforementioned actions of Cynomorii Herba and the associated signaling pathway(s) remain to be investigated. Here, we endeavor to investigate the biochemical mechanism underlying the Cynomorii Herba-induced mitochondrial uncoupling. The involvement of the AMPK/PGC1-α pathway will also be examined in C2C12 cells and in skeletal muscle. The elucidation of the biochemical mechanism(s) underlying the triterpenoids from Cynomorii Herba should help to establish the molecular basis of anti-obesity effect of Cynomorii Herba.
线粒体解耦联为目前减肥药物开发的研究热点。在我们的前期研究中，结合活性导向分离以及高分辨率液质联用分析发现，锁阳一个以熊果酸、齐墩果酸、锁阳萜及乙酰熊果酸为主要成分的三萜类组分(HCY2)能诱导骨骼肌细胞线粒体解耦联蛋白活性。长期HCY2给药能显著降低高脂粮诱导的肥胖小鼠体重和脂肪重量，并改善肥胖小鼠的血糖耐受程度，高血脂和脂肪肝等相关代谢疾病。本课题拟进一步研究锁阳三萜组分HCY2诱导线粒体解耦联的分子机制，分别从线粒体内膜为作用靶点，线粒体ROS作为信号分子诱导线粒体解耦联以及 AMPK/PGC1-α信号通路等方面进行探讨，并用细胞模型和高脂粮小鼠模型进行验证，从而在分子和细胞水平上解释其减肥药效的作用机制，为防治肥胖及其相关疾病奠定基础。

结项摘要

项目背景： 我们在前期研究中，从中药锁阳中提取到以熊果酸、齐墩果酸、锁阳萜及乙酰熊果酸等三萜类成分为主的活性馏分(HCY2)，发现其能诱导骨骼肌细胞线粒体解耦联蛋白活性。长期HCY2给药能显著降低高脂粮诱导的肥胖小鼠体重和脂肪重量，并改善肥胖小鼠的血糖耐受程度，高血脂和脂肪肝等相关代谢疾病。..主要研究内容：进一步研究锁阳三萜组分HCY2诱导线粒体解耦联的分子机制，分别从HCY2影响线粒体内膜流动性，线粒体ROS作为信号分子诱导线粒体解耦联以及 AMPK/PGC1-α信号通路等方面进行探讨，并用C2C12骨骼肌细胞模型和高脂粮诱导小鼠肥胖模型进行验证，从分子和细胞水平上解释其减肥药效的作用机制。..重要结果及关键数据：用MTT方法检测HCY2对C2C12细胞线粒体电子传递速度的作用，在底物丙酮酸盐与苹果酸盐的共同作用下，HCY2预处理的细胞具有显著的提高线粒体电子传递速度的作用。以上数据表明，HCY2增强线粒体内膜流动性，从而提高线粒体电子传递速度。Clark氧电极法实验数据表明，HCY2预处理细胞能显著增加线粒体三态及四态呼吸速率，并提高线粒体呼吸控制率RCR（三态呼吸速率/四态呼吸速率），当使用抗氧化剂（DMTU）与HCY2共同预处理细胞后，线粒体呼吸控制率RCR升高被抑制，此数据表明HCY2是通过ROS作为信号诱导分子诱导线粒体解偶联。 还用Western Blot方法检测了HCY2预处理对AMPK/PGC1-α信号通路的作用，数据表明，HCY2能增加C2C12细胞AMPK磷酸化程度，从而激活AMPK，同时增加GLUT4，PGC1- α ，MTTFA以及线粒体UCP3和COX的表达。同样用抗氧化剂（DMTU）预处理后，相关蛋白表达量也随之下降至对照组水平。我们进一步用高脂粮肥胖小鼠模型验证了HCY2减肥作用机制，发现HCY2给药激活AMPK/PGC1-α信号通路，为验证HCY2诱导的线粒体解偶联在其发挥减肥药效中的作用，我们采用 KCH与HCY2共同给药，发现KCH能逆转HCY2的线粒体解偶联作用，抑制了HCY2的减肥药效。由此证明，HCY2诱导线粒体解偶联是其发挥减肥药效的重要机制。..科学意义：我们的研究结果能为中药锁阳防治肥胖及其相关疾病奠定基础，并为后期相关产品开发提供科学依据。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（1）
专利数量（0）
A Chinese Herbal Formulation, Xiao-Er-An-Shen Decoction, Attenuates Tourette Syndrome, Possibly by Reversing Abnormal Changes in Neurotransmitter Levels and Enhancing Antioxidant Status in Mouse Brain
一种中药配方小儿安神汤可减轻抽动秽语综合征，其机制可能是通过逆转神经递质水平的异常变化并增强小鼠大脑的抗氧化状态
  • DOI：
    10.3389/fphar.2019.00812
  • 发表时间：
    2019-07-24
  • 期刊：
    FRONTIERS IN PHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Chen, Jihang;Leong, Pou Kuan;Chen, Jianping
  • 通讯作者：
    Chen, Jianping
Ursolic acid induces mitochondrial biogenesis through the activation of AMPK and PGC-1 in C2C12 myotubes: a possible mechanism underlying its beneficial effect on exercise endurance
熊果酸通过激活 C2C12 肌管中的 AMPK 和 PGC-1 诱导线粒体生物发生：其对运动耐力有益的可能机制
  • DOI：
    10.1039/c7fo00127d
  • 发表时间：
    2017-07-01
  • 期刊：
    FOOD & FUNCTION
  • 影响因子：
    6.1
  • 作者：
    Chen, Jihang;Wong, Hoi Shan;Ko, Kam Ming
  • 通讯作者：
    Ko, Kam Ming
48Biochemical mechanisms of the anti-obesity effect of a triterpenoid-enriched extract of Cynomorium songaricum in mice with high-fat-diet-induced obesity
锁阳三萜类提取物抗高脂肥胖小鼠肥胖作用的生化机制
  • DOI：
    10.1016/j.phymed.2019.153038
  • 发表时间：
    2020-07-01
  • 期刊：
    PHYTOMEDICINE
  • 影响因子：
    7.9
  • 作者：
    Chen, Jihang;Leong, Pou Kuan;Ko, Kam Ming
  • 通讯作者：
    Ko, Kam Ming

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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