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鼻粘膜外胚间充质干细胞通过Connexin43调控Hippo通路抑制脑出血后星形胶质细胞活化的研究
结题报告
批准号:
81671194
项目类别:
面上项目
资助金额:
57.0 万元
负责人:
孙昱皓
依托单位:
学科分类:
H0910.神经损伤、修复与再生
结题年份:
2020
批准年份:
2016
项目状态:
已结题
项目参与者:
杨勇、谢正兴、崔振文、钟志宏、王宝锋、许瑾
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中文摘要
脑出血(ICH)后星形胶质细胞(ASC)活化引起炎症反应是加重神经损伤的重要因素之一,并影响移植细胞的存活与分化。外胚间充质干细胞(EMSC)作为一种成体干细胞,用于移植治疗,取材方便、合乎伦理,可克服以往干细胞转化应用的瓶颈。最新研究表明EMSC还具有免疫调节作用,但具体机制尚不明确。本项目基于ICH后铁过载损伤机制的前期研究基础,结合EMSC和ASC通过Connexin43(Cx43)建立缝隙连接及ICH后Cx43表达下调的新发现,1)探讨Fe2+对ASC的激活作用及机制,2)验证EMSC与ASC通过Cx43建立缝隙连接从而调控Hippo通路抑制Fe2+介导的ASC活化,3)在ICH模型中探讨EMSC移植对血肿周围炎症微环境的改善、血脑屏障和残存神经元的保护作用以及神经功能改善情况。本研究将有助于阐明EMSC对ICH的免疫调节机制,促进EMSC移植的转化应用,为ICH的治疗提供新思路。
英文摘要
Neuroinflamation induced by astrocytes (ASC) activation after intracerebral hemorrhage (ICH) has been demonstrated as one of the mechanisms causing neurological deterioration. Inflammatory micro-environment can also inhibit the survival and differentiation of transplanted cells. As a novel adult stem cell, ecto-mesenchymal stem cell (EMSC) can be isolated from nasal mucosa, oral mucosa and dental pulp. It can be easily cultured in vitro. It helps to overcome the ethical bottleneck of translational research which limits clinical application of neural stem cells and mesenchymal stem cells in the past. Most recent research revealed the immunomodulation function of EMSC. Previously we have studied in detail the mechanisms of neural injury caused by iron overload after ICH. Recently we found Connexin43 (Cx43) was richly expressed in EMSC and ASC, Cx43 based gap junction can be built between these two cells. However, Cx43 was downregulated after ICH. Based on these findings, we come up with this proposal. We will explore the mechanism of ASC activation after ferrous chloride treatment. Then verify that EMSC can inhibit iron overload induced ASC activation by Cx43 based modulation of Hippo pathway. Furthermore, EMSC will be transplanted into ICH mice brain. Improvement of the inflammatory micro-environment, maintenance of blood brain barrier, protection of remaining neurons and amelioration of neurological deficit will be evaluated. This project is designed to clarify the immunomodulatory mechanism of EMSC on ICH induced ASC activation. It helps to promote transformation application of EMSC and provides immunomodulatory therapy strategy for ICH.
脑出血(ICH)后星形胶质细胞(ASC)活化引起炎症反应是加重神经损伤的重要因素之一,并影响移植细胞的存活与分化。间充质干细胞(MSC)作为一种成体干细胞,用于移植治疗,取材方便、合乎伦理,可克服以往干细胞转化应用的瓶颈。最新研究表明EMSC还具有免疫调节作用,但具体机制尚不明确。经过该课题研究,1)体外研究部分,分别用C57BL/6J新生鼠的星形胶质细胞,以及Sprague Dawley大鼠的股骨间充质干细胞做了相关的机制研究:提示Connexin43-Hippo信号通路相关机制与星形胶质细胞的存活、增殖密切相关,而且间充质干细胞共培养后分泌的细胞因子帮助调控了该通路。通过抑制该通路可以产生抗凋亡、促增殖作用;2)体内研究部分,证实了间充质干细胞移植还通过影响脑出血周边区的星形胶质细胞抵抗氧化应激引起的继发性损伤,促进星形胶质细胞中Nrf2-HO1信号通路的激活,从而发挥神经保护作用,提示了间充质干细胞移植为脑出血后神经损伤修复提供了可能。.本研究是在细胞和动物两个水平上发掘间充质干细胞移植用于脑出血后神经功能恢复和改善的可能性,重点是调控宿主星形胶质细胞的存活和增值,并探索相关的作用机制。目前干细胞用于治疗脑血管的研究很多,但从根本上如何解决临床实际问题仍然棘手,尚不能满足转化应用的需求,而这方面正是本研究重点尝试解决的科学问题。本研究通过对Connexin43-Hippo以及Nrf2-HO1通路的研究,目前已证明其在脑出血后星形胶质细胞活化中发作重要作用,并由相关通路参与其中。该研究将成为脑血管的干细胞移植研究的重要突破。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
A connexin43/YAP axis regulates astroglial-mesenchymal transition in hemoglobin induced astrocyte activation.
connexin43/YAP 轴调节血红蛋白诱导的星形胶质细胞激活中的星形胶质细胞-间质转化。
DOI:10.1038/s41418-018-0137-0
发表时间:2018
期刊:Cell Death and Differentiation
影响因子:12.4
作者:Yang Yong;Ren Jie;Sun Yuhao;Xue Yuan;Zhang Zhijian;Gong Aihua;Wang Baofeng;Zhong Zhihong;Cui Zhenwen;Xi Zhiyu;Yang Guo-Yuan;Sun Qingfang;Bian Liuguan
通讯作者:Bian Liuguan
Hemoglobin pretreatment endows rat cortical astrocytes resistance to hemin-induced toxicity via Nrf2/HO-1 pathway
血红蛋白预处理通过 Nrf2/HO-1 途径赋予大鼠皮质星形胶质细胞对血红素诱导的毒性的抵抗力
DOI:10.1016/j.yexcr.2017.10.020
发表时间:2017
期刊:Experimental Cell Research
影响因子:3.7
作者:Yang Yong;Xi Zhiyu;Xue Yuan;Ren Jie;Sun Yuhao;Wang Baofeng;Zhong Zhihong;Yang Guo-yuan;Sun Qingfang;Bian Liuguan
通讯作者:Bian Liuguan
DOI:10.1097/wnr.0000000000001542
发表时间:2020-11
期刊:NeuroReport
影响因子:1.7
作者:Zhiyu Xi;Xiao Chen;Can-xin Xu;Bao-feng Wang;Zhi-hong Zhong;Qingfang Sun;Yuhao Sun;L. Bian
通讯作者:Zhiyu Xi;Xiao Chen;Can-xin Xu;Bao-feng Wang;Zhi-hong Zhong;Qingfang Sun;Yuhao Sun;L. Bian
DOI:10.1016/j.neuro.2019.03.006
发表时间:2019-07
期刊:Neurotoxicology
影响因子:3.4
作者:Zhi-hong Zhong;Yuhao Sun;Bao-feng Wang;Qingfang Sun;Guoyuan Yang;L. Bian
通讯作者:Zhi-hong Zhong;Yuhao Sun;Bao-feng Wang;Qingfang Sun;Guoyuan Yang;L. Bian
BM-MSC Transplantation Alleviates Intracerebral Hemorrhage-Induced Brain Injury, Promotes Astrocytes Vimentin Expression, and Enhances Astrocytes Antioxidation via the Cx43/Nrf2/HO-1 Axis
BM-MSC 移植可减轻脑出血引起的脑损伤,促进星形胶质细胞波形蛋白表达,并通过 Cx43/Nrf2/HO-1 轴增强星形胶质细胞抗氧化作用。
DOI:10.3389/fcell.2020.00302
发表时间:2020-05-08
期刊:FRONTIERS IN CELL AND DEVELOPMENTAL BIOLOGY
影响因子:5.5
作者:Chen, Xiao;Liang, Huaibin;Bian, Liuguan
通讯作者:Bian, Liuguan
CD38/cADPR途径在血小板线粒体促进脑出血间充质干细胞移植后神经修复作用的机制研究
  • 批准号:
    82171283
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    54万元
  • 批准年份:
    2021
  • 负责人:
    孙昱皓
  • 依托单位:
Curcumin促进神经干细胞移植在脑出血神经功能恢复中的作用及其机制研究
  • 批准号:
    81301045
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    23.0万元
  • 批准年份:
    2013
  • 负责人:
    孙昱皓
  • 依托单位:
国内基金
海外基金