趋炎脂质抑制HSP90与eNOS结合促进动脉粥样硬化形成

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81370370
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    70.0万
  • 负责人：
    欧志君
  • 依托单位：
    中山大学
  • 学科分类：
    H0214.动脉粥样硬化与动脉硬化
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2017-12-31

项目摘要

We have demonstrated that apolipoprotien A-I(ApoA-I) mimetic peptide can inhibit atherosclerosis(AS) by reducing proinflammatory lipids，and that heat shock protein90（HSP90）can protect vascular endothelial function by regulating endothelial nitric oxide synthase(eNOS). Although AS is related to proinflammatory lipids and endothelial dysfunction, the mechanisms of AS formation is still not entirely clear. Preliminary experiments showed that proinflammatory lipids inhibited the association of HSP90 with eNOS, and at the same time, the association of HSP90 with eNOS reduced on AS. Therefore, we propose that proinflammatory lipids promoted AS by inhibiting the association of HSP90 with eNOS. In this project, vascular endothelial cells will be treated with proinflammaory lipids, and low-density lipoprotein receptor-null(LDLr-/-) mice and LDLr-/-/eNOS-/- mice will be treated with two kinds of peptides: either promoting or inhibiting the association of HSP90 with eNOS. The association of HSP90 with eNOS, proinflammatory levels and the formation of AS will be measured. The aim of this study is to obtain reliable evidence that proinflammatory lipids promote AS by inhibiting the association of HSP90 with eNOS and illustrate the novel mechanism of AS formation. Findings from this study may provide scientific evidence that proinflammatory lipids/HSP90/eNOS is a new target for preventing and treating AS in the future.
我们已证明：1.载脂蛋白A-I (ApoA-I)模拟肽通过减少趋炎脂质而抑制动脉粥样硬化(AS)形成；2. 热休克蛋白90（HSP90）通过调控内皮一氧化氮合酶（eNOS）保护血管内皮功能。尽管AS形成与趋炎脂质及内皮功能失调有关，但其机制未明。初步实验显示趋炎脂质可抑制HSP90与eNOS结合且AS时HSP90与eNOS结合减少。因此，我们提出趋炎脂质可能通过抑制HSP90与eNOS结合促进AS形成。本项目用趋炎脂质处理血管内皮细胞，再分别用促进或抑制HSP90与eNOS结合的两种蛋白肽处理低密度脂蛋白受体缺乏(LDL-/-)和LDLr-/-/eNOS-/-两种小鼠，并检测eNOS与HSP90结合、趋炎脂质变化和AS形成情况，旨在获得趋炎脂质抑制HSP90与eNOS结合促进AS形成的可靠依据，阐明AS形成的新机制，为将来确立趋炎脂质/HSP90/eNOS作为防治AS的新靶点提供科学依据。

结项摘要

血管内皮功能失调是动脉粥样硬化的早期表现，趋炎脂质导致血管内皮功能受损的机制仍未清楚。本项目通过细胞培养和血管舒张功能试验以及建立小鼠动物模型，测定与内皮功能相关的自由基、蛋白活动的变化。项目已按原计划完成。结果发现趋炎脂质POVPC、25—OHC抑制了血管内皮细胞的增殖、迁移、管状形成，抑制NO但促进超氧自由基的产生，损伤血管内皮依赖的血管舒张功能，抑制HSP90与eNOS结合以及抑制Akt和eNOS磷酸化表达, 并增加内皮细胞凋亡小体的产生，促进caspase-9、caspase-3的活性和活化的caspase-9和caspase-3的表达、抑制BCL-2的表达。而POVPC还促进了PKC、P70磷酸化的表达。另外，研究发现冠心病病人的HDL趋炎水平明显升高，这些趋炎HDL中POVPC和25—OHC含量增加，升高的POVPC明显损伤内皮功能。趋炎HDL可引起长链非编码的 RNAs（LncRNA）差异性表达，而某些差异表达的LncRNA可通过调控某些蛋白和HSP90/eNOS/NO通路抑制血管新生。也发现心脏瓣膜病病人体外循环术后HDL的趋炎水平较术前升高更明显，这些HDL明显抑制HSP90/eNOS/NO通路，而且HDL的趋炎水平与肺动脉的压力和病人的住院时间呈正相关。本研究获得了趋炎脂质直接影响内皮和内皮一氧化氮合酶依赖的血管舒张功能的可靠依据，阐明趋炎脂质损伤血管内皮功能促进动脉粥样硬化形成的新机制，为将来确立趋炎脂质作为防治动脉粥样硬化的新靶点提供科学依据。在国际权威期刊Journal of Molecular and Cellular Cardiology、American Journal of Physiology- Endocrinology and Metabolism、The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery、 Journal of Cardiovascular Pharmacology、Journal of Translational Medicine、Biochemical and Biophysical Research Communications、Plos One等发表8篇SCI文章，发表4篇中文论著，并多次在国内、外会议上交流。3篇论著在送审中。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（1）
专利数量（0）
Endothelial microparticles are increased in congenital heart diseases and contribute to endothelial dysfunction.
先天性心脏病中内皮微粒增加并导致内皮功能障碍
  • DOI：
    10.1186/s12967-016-1087-2
  • 发表时间：
    2017-01-04
  • 期刊：
    Journal of translational medicine
  • 影响因子：
    7.4
  • 作者：
    Lin ZB;Ci HB;Li Y;Cheng TP;Liu DH;Wang YS;Xu J;Yuan HX;Li HM;Chen J;Zhou L;Wang ZP;Zhang X;Ou ZJ;Ou JS
  • 通讯作者：
    Ou JS
The oxidized phospholipid POVPC impairs endothelial function and vasodilation via uncoupling endothelial nitric oxide synthase
氧化磷脂 POVPC 通过解偶联内皮一氧化氮合酶损害内皮功能和血管舒张
  • DOI：
    10.1016/j.yjmcc.2017.08.016
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Journal of Molecular and Cellular Cardiology
  • 影响因子：
    5
  • 作者：
    Yan Feng Xia;Li Hua Ming;Li Shang Xuan;He Shi Hui;Dai Wei Ping;Li Yan;Wang Tian Tian;Shi Mao Mao;Yuan Hao Xiang;Xu Zhe;Zhou Jia Guo;Ning Da Sheng;Mo Zhi Wei;Ou Zhi Jun;Ou Jing Song
  • 通讯作者：
    Ou Jing Song
High density lipoprotein from coronary artery disease patients caused abnormal expression of long non-coding RNAs in vascular endothelial cells
冠心病患者高密度脂蛋白引起血管内皮细胞长链非编码RNA异常表达
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2017.04.082
  • 发表时间：
    2017-06-03
  • 期刊：
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Liu, Xiang;Wang, Tian-Tian;Ou, Jing-Song
  • 通讯作者：
    Ou, Jing-Song
Time Window Is Important for Adenosine Preventing Cold-induced Injury to the Endothelium
时间窗口对于腺苷预防寒冷引起的内皮损伤很重要
  • DOI：
    10.1097/fjc.0000000000000489
  • 发表时间：
    2017-06-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF CARDIOVASCULAR PHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    3
  • 作者：
    Li, Yan;Hu, Xiao-Xia;Ou, Jing-Song
  • 通讯作者：
    Ou, Jing-Song

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高密度脂蛋白功能对心血管疾病和围手术期心血管保护的影响
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    2020
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  • 通讯作者：
    CHANG Feng-jun

其他文献

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欧志君的其他基金

趋炎脂质PGPC通过损伤自噬流影响血管内皮功能的新机制
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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