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肝癌中PES1激活Akt的机制与功能研究
结题报告
批准号:
81572382
项目类别:
面上项目
资助金额:
68.0 万元
负责人:
程龙
学科分类:
H1803.肿瘤细胞命运
结题年份:
2019
批准年份:
2015
项目状态:
已结题
项目参与者:
刘婕、王越、陈仲武、陈立涵、张亚楠、王恩群、姜丽娜、麦宏旭
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中文摘要
肝癌是一类常见的恶性肿瘤,PI3K/Akt信号通路的激活在肝癌发生发展中发挥重要的作用。Akt激活的主要机制是Thr308和Ser473这两个位点发生磷酸化,其中,Akt Ser473磷酸化发生和调节的机制有待进一步明确。本研究前期工作发现PES1能与Akt相互作用,并特异性促进Akt Ser473的磷酸化水平,其机制可能是通过抑制酯酶PHLPP与Akt的结合;敲低PES1抑制肝癌细胞的增殖,促进细胞凋亡,诱导细胞周期阻滞;小样本临床标本研究发现肝癌组织中PES1的表达水平高于癌旁组织,肝癌组织中PES1高表达提示患者预后较差。本课题拟在此基础上,从分子、细胞、小鼠、临床标本等方面开展深入研究,阐明PES1对Akt Ser473的磷酸化的调节及机制,明确PES1在肝癌发生发展中的功能、机制及重要性,为肝癌的诊断和治疗提供标志物和靶标。
英文摘要
Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common cancers in the world. Activation of PI3K/Akt pathway plays important roles in development and progression of HCC. Phosphorylation of Akt at regulatory residues Thr-308 and Ser-473 leads to its full activation. However, the mechanisms and regulations of Ser473 phosphorylation have not been fully clarified. Our preliminary study indicated that PES1 interacted with Akt and promoted Ser473 phosphorylation specifically by inhibited the interaction between Akt and phosphatase PHLPP. Moreover, Knockdown of PES1 resulted in cell proliferation inhibition, promotion of apoptosis and cell cycle arrest in HCC cells. In a small size of clinical samples, PES1 was over-expressed in hepatocellular carcinoma tissues compared to adjacent tissues. High expression of PES1 predicted poor clinical outcome. Based on these observations, we will further use molecular and cellular techniques, mouse models, and clinical specimens to clarify the regulation and mechanism of Akt Ser473 by PES1, define the function, mechanism and importance of PES1 in HCC development and progression. This study will provide a novel target for diagnosis and therapy of HCC.
肝癌是一类常见的恶性肿瘤,PI3K/Akt信号通路的激活在肝癌发生发展中发挥重要的作用。Akt激活的主要机制是Thr308和Ser473这两个位点发生磷酸化,其中,Akt Ser473磷酸化发生和调节的机制尚不明确。本课题聚焦PES1在肝癌中的机制和功能,从分子、细胞、小鼠、临床标本等方面开展深入研究,阐明PES1对Akt Ser473的磷酸化的调节及机制,明确PES1在肝癌发生发展中的功能、机制及重要性。.我们首先利用人肝癌细胞和PES1敲除小鼠模型,发现PES1特异性地升高Akt Ser473的磷酸化水平,不能调节Thr308磷酸化水平。分子机制方面,通过免疫共沉淀、GST Pull-down、Confocal等实验发现了PES1能够结合Akt,更重要的是,PES1同时也能够结合调节Akt Ser473磷酸化的磷酸酯酶PHLPP,并抑制PHLPP与Akt的相互作用,通过上述机制,PES1促进 Ser473的磷酸化水平。在生物学功能方面,利用细胞学和小鼠模型,我们发现敲低或敲除PES1抑制了细胞的增殖,促进了细胞和小鼠肝脏组织的衰老。令人意外的是,我们发现PES1敲除的小鼠DEN诱发的肿瘤发生率没有显著差别,提示PES1不参与调节肝癌的发生。最后,在肝癌标本里发现PES1的表达在癌组织中显著高于癌旁相对正常组织,但是与肝癌的预后总体上没有显著的相关性。.上述工作明确了PES1调节Akt Ser473的磷酸化及在肝癌发生发展中的功能、机制及重要性,为肝癌的诊断和治疗提供标志物和靶标。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:--
发表时间:2016
期刊:生物技术通讯
影响因子:--
作者:麦宏旭;夏静霖;张春霞;营孙阳;程龙;叶棋浓
通讯作者:叶棋浓
PES1 is a critical component of telomerase assembly and regulates cellular senescence
PES1 是端粒酶组装的关键成分并调节细胞衰老
DOI:10.1126/sciadv.aav1090
发表时间:2019-05-01
期刊:SCIENCE ADVANCES
影响因子:13.6
作者:Cheng, Long;Yuan, Bin;Ye, Qinong
通讯作者:Ye, Qinong
DOI:--
发表时间:2016
期刊:军事医学
影响因子:--
作者:张春霞;程龙;麦宏旭;王琳;张菊会;王恩群;叶棋浓
通讯作者:叶棋浓
Tyrosine phosphorylation regulates ER beta ubiquitination, protein turnover, and inhibition of breast cancer
酪氨酸磷酸化调节 ER β 泛素化、蛋白质周转和乳腺癌抑制
DOI:--
发表时间:2016
期刊:Oncotarget
影响因子:--
作者:Curiel, Tyler J.;Hu, Yanfen;Ye, Qinong;Li, Rong
通讯作者:Li, Rong
DOI:10.1021/acs.jproteome.6b00389
发表时间:2016
期刊:Journal of Proteome Research
影响因子:4.4
作者:Zhao Mingzhi;Wei Wei;Cheng Long;Zhang Yao;Wu Feilin;He Fuchu;Xu Ping
通讯作者:Xu Ping
乳酸脱氢酶LDHB调节肝癌细胞端粒酶装配及细胞衰老
MYB调节乳腺癌细胞生长的新机制
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