急性肾损伤向慢性肾脏病进展的机制：肾脏-中枢交感反射弧/肾素血管紧张素系统轴活化的作用

Acute kidney injury (AKI) is increasingly recognized as a major risk factor leading to progression to chronic kidney disease (CKD). However, the mechanism underlying AKI to CKD transition remains to be determined. Our recent study shows that the renin-angiotensin system (RAS) in the kidneys and brain interact via alterations in afferent and efferent sympathetic activity to promote salt-induced CKD progression. We recently observed a persistent activation of reno-cerebral sympathetic nervous system (SNS) and intrarenal RAS in animal with CKD progression after ischemic or nephrotoxic AKI. Therefore, we hypothesize that the reno-cerebral RAS axis，linked by a reno-cerebral sympathetic reflex, is activated after AKI. This vicious feedback circle contributes to the development of subsequent CKD. In this study, we will investigate the activity of reno-cerebral SNS and RAS in models with CKD progression after ischemic/nephrotoxic/obstructive AKI. We will investigate the role of reno-cerebral sympathetic reflex/RAS axis in the AKI-CKD transition. And we will also confirm this mechanisms in a cohort of patients with AKI-CKD progression. Our research will identify novel regulatory mechanisms underlying AKI-CKD transition, and thereby provides insights into potential new strategies for prevention and management of progressive CKD after AKI.

急性肾损伤（AKI）是导致慢性肾脏病（CKD）的重要原因。但是AKI后CKD进展的机制仍不清楚。我们的前期研究发现肾-脑肾素血管紧张素系统（RAS）轴活化通过交感神经传入和传出支形成病理正反馈环，促进盐敏感的肾纤维化。我们的最新实验发现，严重缺血性AKI或肾毒性AKI后，肾脏进行性纤维化，伴随肾内RAS持续活化以及肾、脑交感神经活性持续增加。故本项目假设：AKI后，肾脏和中枢通过交感神经反射弧导致肾脏-脑RAS轴的持续活化，这种病理性正反馈环促进AKI向CKD的转化。本项目拟在不同严重程度和不同原因的AKI动物模型上，进一步研究AKI后，CKD进展与肾/脑RAS、交感神经持续活化的关系；揭示肾-中枢交感反射弧/RAS轴的持续活化和“对话”在AKI-CKD进展中的作用及调节机制。并通过在AKI-CKD进展患者的研究证实这一假说的临床意义。该研究将为防治AKI-CKD进展提供新策略。

急性肾损伤（AKI）是增加慢性肾脏病（CKD）负担的重要原因。阻断AKI向CKD的转化，是降低AKI幸存者CKD患病率的关键所在。然而AKI-CKD进展的机制仍不清楚。我们前期研究发现慢性肾损伤时通过激活肾-脑交感反射弧，活化肾-脑局部肾素血管紧张素系统（RAS）、从而促进肾脏纤维化；是导致CKD进展的重要机制。但急性肾损伤后，该肾-脑环路的作用和机制仍未阐明。故本项目假设：AKI后，肾脏和中枢通过交感神经反射弧导致肾脏-脑RAS轴的持续活化，这种病理性正反馈环促进AKI向CKD的转化。. 项目按计划顺利完成。主要科学发现如下：1、证实急性肾损伤通过激活该肾-脑交感环路，活化肾-脑RAS轴、导致肾纤维化进展。研究揭示了AKI-CKD进展的新机制，为通过抑制肾-脑交感反射弧防治AKI-CKD进展提供了理论基础。研究结果发表于Signal Transduct Target Ther等；2、证实肾损伤通过激活肾-脑交感反射弧，下调阻力血管平滑肌内皮缝隙连接蛋白Connexin43表达，抑制内皮依赖的超极化反应，增加血管阻力。研究为CKD时高血压的发生发展提供了新思路和新靶标。研究结果发表于肾脏病领域著名期刊J Am Soc Nephrol等；3、证实高脂饮食通过活化脑-白色脂肪组织交感反射弧，减少脂肪和肌肉胰岛素依赖的葡萄糖摄取，促进胰岛素抵抗。研究揭示了高脂饮食时器官间对话的机制及其在胰岛素抵抗中的作用。研究结果作为封面论文发表于Clin Sci (Lond)；4、发现预测肾损伤进展风险的新生物标志物。通过前瞻性、多中心的队列研究，证实尿液生物标志物-基质金属蛋白酶7联合肾脏病理和临床危险因素的预测模型能准确预测狼疮性肾炎复发的风险，为临床精准分型提供了新方法。研究成果发表于权威期刊Arthritis Rheumatol等。. 围绕上述研究，项目负责人以第一/通讯作者共发表SCI收录论文 7 篇，其中IF>35的论著 1 篇，IF>14的论著 2 篇。申请国家发明专利 1 项。项目负责人获得国家优青项目，培养博士生 6 名，硕士生 1 名。

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