小分子肽PDRL23A用于缺血性心脏病治疗的作用机制研究

PDRL23A is a peptide identified by mass spectrometry and highly conserved in human, rat and mouse. Functional analysis revealed that PDRL23A could reduce the death rates of cardiomyocyte and alleviate oxidative stress. Further study showed that PDRL23A significantly improved cardiac function and reduced inflammatory cell infiltration in infarction area in the rat myocardial infarction model. We found PDRL23A could combine with Notch1 through pull-down assay, which is an important protective factor of myocardial infarction, suggesting that PDRL23A may exert its function through regulating Notch. To evaluate the role of PDRL23A in ischemic heart disease, we validate the function of PDRL23A in rat myocardial infarction model and different cell models. To improve the stability and targeting ability, we perform point mutation and chemical modifications. To elucidate the mechanism of Notch1 regulation, we perform depth study of molecular network of PDRL23A and Notch1. This study will provide new sights for the treatment for ischemic heart disease.

PDRL23A是我们利用质谱技术筛选发现的功能未知的多肽。前期发现：该多肽在人、大鼠、小鼠中高度保守，具有减少心肌细胞死亡，缓和氧化应激的生物学功能。在大鼠心梗模型，通过注射PDRL23A可显著改善心功能指标（EF,FS），炎性细胞浸润减轻；pull-down实验发现PDRL23A可以和Notch1相结合，而Notch1是心肌缺血缺氧过程的重要保护因子，提示PDRL23A可能通过调控Notch1发挥生物学功能。本研究拟在前期工作基础上，通过在大鼠心梗模型及多种细胞模型验证PDRL23A功能的一致性，系统评估PDRL23A作为治疗缺血性心脏病的可能性；通过点突变、化学修饰等方法，探索提高PDRL23A稳定性及靶向性的方法；通过阐明PDRL23A调控Notch1的机制，深入探讨PDRL23A与Notch1相互作用分子网络。本研究将为缺血性心脏病的药物研发提供新的思路。

本研究借助质谱技术从大鼠原代心肌细胞缺血缺氧前后成功的筛选发现了既往未有研究的多肽PDRL23A，并发现PDRL23A可保护心肌细胞耐受缺血缺氧的功能。该多肽在人、大鼠、小鼠中高度保守，具有减少心肌细胞死亡，减轻线粒体氧化应激的生物学功能。在大鼠心梗模型，通过注射PDRL23A可显著改善心功能指标（EF,FS），HE 染色可见心肌纤维及细胞核结构完整，炎性细胞浸润减轻，心肌横纹较为规则。在机制上，通过pull down、免疫共沉淀结合Western blot实验发现多肽PDRL23A通过RPL26-P53信号通路影响线粒体氧化应激发挥心肌保护作用，为后续的理化性质的优化和临床转化奠定了坚实的基础。

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