亮氨酰tRNA合成酶(LeuRS) 是新型抗生素药物的理想靶点，在细胞翻译过程中发挥重要作用.本项目系统研究了贾第虫LeuRS（GlLeuRS）尤其是其编校结构域的酶学性质，解析了其编校结构域的高分辨率晶体结构，阐明了其对LeuRS的广谱抑制剂AN2690拮抗的精细结构机理。研究显示GlLeuRS中59个氨基酸的插入元件对游离CP1的活力致关重要，可以赋予没有编校活力的别的物种的游离CP1以编校活力；晶体结构研究显示GlLeuRS编校活性中心口袋明显小于人源以及细菌来源的LeuRS，同时具有物种差异性的真核插入结构模块（4Iae），这些编校活性中心的结构差异为设计和合成针对GlLeuRS的抑制剂提供了分子结构基础。在此基础上，我们也对贾第虫以及其它病原微生物LeuRS进行了抑制剂筛选工作，发现了一种小分子抑制剂ZCL039，可以较好地抑制肺炎球菌LeuRS的活力. 进一步的研究比较了ZCL039对大肠杆菌、人胞质和人线粒体等不同物种来源LeuRS的活性，结果表明ZCL039具有较好的原核物种选择性。抑菌实验结果显示，ZCL039能显著抑制肺炎球菌的生长，其活力为氨苄青霉素的1/80。借助生物化学、酶抑制动力学和X-衍射结构生物学等手段，进一步地揭示了ZCL039的反竞争性作用抑制机制。研究揭示了苯并硼环类化合物在肺炎球菌感染性疾病治疗中的潜在应用价值，为以ZCL039为先导化合物的抗肺炎球菌药物设计和优化提供了结构基础。在国际著名刊物Biochemical Journal和Sceientific Reports上发表研究论文2篇。国际会议论文1篇，国内会议论文3篇。协助研究组长培养博士研究生2名，均已获学位。