AMPK调节MKP1在尼古丁致动脉粥样硬化的机制研究

批准号:
81570406
项目类别:
面上项目
资助金额:
57.0 万元
负责人:
吴岳
依托单位:
学科分类:
H0214.动脉粥样硬化与动脉硬化
结题年份:
2019
批准年份:
2015
项目状态:
已结题
项目参与者:
宋平、宋平、霍建华、杨延洁、冯家豪、李晶瑾、吴燕
国基评审专家1V1指导 中标率高出同行96.8%
结合最新热点,提供专业选题建议
深度指导申报书撰写,确保创新可行
指导项目中标800+,快速提高中标率
微信扫码咨询
中文摘要
吸烟是动脉粥样硬化(AS)的经典危险因素,但其确切机制仍不完全明了。尼古丁(香烟主要成分)致巨噬细胞p38和JNK异常激活,p38/JNK关键抑制子MKP1泛素化后降解及丢失可能是其中的核心环节。我们发现MKP1可能是AMPK一个新的底物,MKP1蛋白序列上有AMPK识别的磷酸化基团,激酶分析示AMPK可直接磷酸化MKP1,推测其在尼古丁致AS中发挥关键调节作用。基于已有的研究,我们提出假说:尼古丁通过ROS/RNS磷酸化MKP1,使其易于发生泛素化而降解,p38和JNK失去抑制子而异常活化,介导巨噬细胞向促炎表型转化,形成泡沫细胞,释放炎症因子,致AS发展和斑块不稳定。本研究拟在已有的工作基础上,从分子(磷酸化机制)、细胞(原代及细胞系)、组织(AS病变)、动物(Knockout小鼠)多层次验证AMPK-MKP1信号通路在尼古丁致AS的具体机制,为探讨AS的防治提供分子细胞学依据。
英文摘要
Smoking is a classic risk factor of atherosclerosis(AS). Nicotine, a major constituent of cigarette smoking, has been found to induces the aberrant activation of MAPK (including p38 and JNK) in macrophages and promotes AS. The degration of MKP1(a key supressor of MAPK) after ubiquitination may be the key step in nicotine-induced AS. Our recent data suggested that MKP1 may be a new substrate of AMPK. There is a AMPK-recognized phosphorylate motif in the protein sequence of MKP1. Kinase assay found that AMPK phosphorylates MKP1 drectly,,which may the key in nicotine-induced AS. However,the mechanism is still unestablished. According to lately papers,we propose the hypothesis that nicotine phosphorylates MKP1 through ROS/RNS, initiating an ubiquitination-mediated proteasome-dependent degradation of MKP1. P38 and JNK are then aberrantly activated, inducing macrophage inflammation and make them be liable to internalize cholesterol,forming foam cell, releasing inflammatory factors and increasing unstability of AS. In the present proposal, we will elucidate the mechanism of AMPK-MKP1 signaling pathway to regulate nicotine induced atherosclerosis at multiple levels(molecular, cellular,tissue and animal), which may provide the molecular biology evidence for prevention and treatment of atherosclerosis.
吸烟是冠心病的重要危险因素,但其引起动脉粥样硬化(AS)确切机制仍不完全清楚。我们发现尼古丁致巨噬细胞MKP1容易发生泛素化后降解,下游p38和JNK被异常激活,引起炎症反应及细胞焦亡,通过质谱发现MKP1容易发生磷酸化,并且细胞实验证实MKP1磷酸化后导致泛素化降解,生物信息学揭示MKP1蛋白序列上有AMPK识别的磷酸化基团,双分子作用显示AMPK可直接磷酸化MKP1,我们使用AMPK与MKP1多个肽段作用、S334A质粒突变找出了MKP1具体磷酸化位点Ser334,我们制备出p-S334-MKP1特异性抗体,并且发现其受AMPK调节,给与AMPK抑制剂或SiRNA均抑制MKP1此位点的磷酸化及降解。动物实验我们发现尼古丁(1.5mg/kg/day)干预使ApoE-/-小鼠斑块形成及炎症反应,其中巨噬细胞MKP1表达很低,导致下游p38和JNK被异常激活,引起炎症因子释放,但尼古丁的此效应在ApoE-/-AMPKα2-/-小鼠却不能促进粥样硬化及血管壁炎症,在体证实尼古丁通过AMPK磷酸化介导巨噬细胞向促炎表型转化,形成泡沫细胞,释放炎症因子,致AS发展和斑块不稳定。我们的研究为AS的防治提供分子细胞学依据。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Activation of intestinal hypoxia-inducible factor 2α during obesity contributes to hepatic steatosis.
肥胖期间肠道缺氧诱导因子 2 α 的激活导致肝脂肪变性
DOI:10.1038/nm.4412
发表时间:2017-11
期刊:Nature medicine
影响因子:82.9
作者:Xie C;Yagai T;Luo Y;Liang X;Chen T;Wang Q;Sun D;Zhao J;Ramakrishnan SK;Sun L;Jiang C;Xue X;Tian Y;Krausz KW;Patterson AD;Shah YM;Wu Y;Jiang C;Gonzalez FJ
通讯作者:Gonzalez FJ
Gut microbiota and intestinal FXR mediate the clinical benefits of metformin.
肠道微生物群和肠道 FXR 介导二甲双胍的临床益处。
DOI:10.1038/s41591-018-0222-4
发表时间:2018-12
期刊:Nature medicine
影响因子:82.9
作者:Sun L;Xie C;Wang G;Wu Y;Wu Q;Wang X;Liu J;Deng Y;Xia J;Chen B;Zhang S;Yun C;Lian G;Zhang X;Zhang H;Bisson WH;Shi J;Gao X;Ge P;Liu C;Krausz KW;Nichols RG;Cai J;Rimal B;Patterson AD;Wang X;Gonzalez FJ;Jiang C
通讯作者:Jiang C
Pioglitazone stabilizes atherosclerotic plaque by regulating the Th17/Treg balance in AMPK-dependent mechanisms.
吡格列酮通过调节 AMPK 依赖性机制中的 Th17/Treg 平衡来稳定动脉粥样硬化斑块。
DOI:10.1186/s12933-017-0623-6
发表时间:2017-10-30
期刊:Cardiovascular diabetology
影响因子:9.3
作者:Tian Y;Chen T;Wu Y;Yang L;Wang L;Fan X;Zhang W;Feng J;Yu H;Yang Y;Zhou J;Yuan Z;Wu Y
通讯作者:Wu Y
Genetic compensation by epob in pronephros development in epoa mutant zebrafish.
epob 在 epoa 突变斑马鱼前肾发育中的遗传补偿。
DOI:10.1080/15384101.2019.1656019
发表时间:2019
期刊:Cell Cycle
影响因子:4.3
作者:She Jianqing;Wu Yue;Lou Bowen;Lodd Elisabeth;Klems Alina;Schmoehl Felix;Yuan Zuyi;Le Noble Ferdin;Kroll Jens
通讯作者:Kroll Jens
Targeting amino acids metabolic profile to identify novel metabolic characteristics in atrial fibrillation.
针对氨基酸代谢谱来识别心房颤动的新代谢特征。
DOI:10.1042/cs20180247
发表时间:2018-10-15
期刊:Clinical science (London, England : 1979)
影响因子:--
作者:She J;Guo M;Li H;Liu J;Liang X;Liu P;Zhou B;Liu S;Deng Y;Lou B;Sun C;Yuan Z;Wu Y
通讯作者:Wu Y
CRP促进eNOS聚集于内皮细胞膜而失活导致高血压的机制研究
- 批准号:81970351
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:55.0万元
- 批准年份:2019
- 负责人:吴岳
- 依托单位:
miRNA通过IKappaB调节炎性巨噬细胞对动脉粥样硬化发生发展的作用及机制
- 批准号:81100209
- 项目类别:青年科学基金项目
- 资助金额:23.0万元
- 批准年份:2011
- 负责人:吴岳
- 依托单位:
国内基金
海外基金
