抑癌基因menin调控的多效生长因子通路与肺癌发生

MEN1基因的编码蛋白menin通过组蛋白甲基化等表观遗传学机制调控靶基因转录，广泛参与细胞增殖、分化等关键细胞表型调控，是白血病、内分泌肿瘤等疾病的关键致病基因。然而menin调控的组蛋白甲基化修饰、靶基因转录是否与肺癌发病有关，以及肺癌中的组蛋白甲基化调控规律尚不清楚。本研究阐明了MEN1调控肺癌细胞增殖等细胞表型的表观遗传学机制及信号网络，揭示了依赖于MEN1-PTN通路的肺癌发生的全新表观遗传学机制。(1) 从细胞学、动物学及临床肺癌标本等多个层面证明并探讨了menin抑制细胞增殖、细胞迁移等肺癌细胞表型的规律；(2)阐明了menin在肺癌中的崭新的表观遗传学调控特点，即与PcG家族成员共同调控基因组H3K27me3组蛋白修饰，并鉴定了组蛋白甲基转移酶调控相关复合物；(3)证明了PTN通过招募膜蛋白integrin αvβ3结合其受体RPTP而使其磷酸化，磷酸化激活信号可同时传递给pI3K/AKT及ERK1/2，通过以上两个关键通路影响细胞增殖、迁移等恶性表型；(4)证明了menin/WT1复合物是介导H3K27me3与DNA甲基化修饰间协同作用的重要媒介物，为深入揭示以上表观遗传学机制间的协同作用提供了精确的生物化学模型；（5）证明了抑癌基因menin与原癌基因K-Ras之间的相互调控是肺癌发生的重要分子事件，如menin通过能量代谢过程抑制K-Ras-GTP活性，而K-Ras通过DNA甲基化机制抑制MEN1转录，创新性地提出了menin在细胞质中的重要生物化学调控机制。以上研究为以menin为靶点的肺腺癌的早期诊断与治疗提供了强有力的理论依据。