人工抗原提呈细胞膜纳米载药系统的构建及其联合CRISPR-Cas9技术介导PD-1敲除的T细胞免疫疗法在胃癌中的评价

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81803093
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    张恋茹
  • 依托单位：
    南京大学
  • 学科分类：
    H1820.肿瘤综合治疗
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Immunotherapy is currently one of the most promising therapeutic methods for tumor treatment. Based on our previous studies about drug delivery system, which were supported by the National Natural Science Foundation of China, this program is aimed at the preparation of artificial antigen presenting cell membrane-based drug delivery system by the involvement of a dual-targets and tumor penetrating fusion protein and a tumor antigen. So the ideal anti-tumor efficacy is under the premise that nanoparticles could not only accumulate in the tumor, penetrate into the center of the tumor, but also deliver tumor antigen into the tumor sites, activate immune responses. This study is focusing on the targeting effect, high penetration, as well as the immune responses, and safety of the system. Combining CRISPR-Cas9 mediated disruption of PD-1 on human T-cells, the anti-tumor efficacy is also evaluated. We believe that our research will provide scientific evidence to develop new targeted drug carriers and transit them to clinical application.
免疫治疗是目前肿瘤治疗最有发展前景的治疗策略之一。申请人所在的团队在前期国家自然科学基金赞助纳米载药系统的研究基础上，采用生物安全度高、保留原细胞功能的人工抗原提呈细胞膜，以最新自主研制的具有双特异靶向性、高穿透性融合蛋白anti-EGFR-iRGD和肿瘤抗原肽为依据，构建具有双靶向性、高穿透性、靶向运送抗原的人工抗原提呈细胞膜载药系统，研究其靶向能力、穿透能力、运送抗原肽能力及局部激活淋巴细胞能力。联合CRISPR-Cas9技术介导PD-1敲除的T细胞免疫疗法，评价其抗肿瘤作用及安全性。明确其作为一种新型的靶向载体在胃癌治疗中的价值，为临床应用提供科学依据。

结项摘要

免疫治疗是目前肿瘤治疗最有发展前景的治疗策略之一。申请人所在的团队在前期国家自然科学基金赞助纳米载药系统的研究基础上，采用生物安全度高、保留原细胞功能的淋巴细胞膜，以最新自主研制的具有双特异靶向性、高穿透性融合蛋白anti-EGFR-iRGD和肿瘤抗原肽为依据，构建具有双靶向性、高穿透性、靶向运送抗原的淋巴细胞膜载药系统，研究其靶向能力、穿透能力、运送抗原肽能力及局部激活淋巴细胞能力。联合CRISPR-Cas9技术介导PD-1敲除的T细胞免疫疗法，评价其抗肿瘤作用及安全性。明确其作为一种新型的靶向载体在胃癌治疗中的价值，为临床应用提供科学依据。申请人完成了构建了粒径大小均一、分散性好、载药量、包封率、稳定性达标的靶向纳米化生物膜载药系统。研究结果表明嵌插anti-EGFR-iRGD的纳米载药系统在荷瘤裸鼠体内具有明显的肿瘤靶向性、肿瘤组织穿透性及抗肿瘤作用，相比其他对照组有统计学差异。在研究的过程中，申请人发现将双靶向、高穿透性融合蛋白连接于T淋巴细胞表面不影响细胞的生长增殖、活力、表型及功能。在体外3D细胞球模型中，anti-EGFR-iRGD修饰的T细胞可有效穿透至肿瘤细胞球中心并抑制其增殖生长。在胃癌皮下瘤模型中，anti-EGFR-iRGD修饰的T细胞可浸润至肿瘤深部，荧光信号较对照T细胞组明显升高。iRGD修饰的T细胞与CRISPR-CAS9介导的PD-1敲除T细胞具有协同抗肿瘤作用，后续申请人将继续进行anti-EGFR-iRGD修饰的T细胞与CRISPR-CAS9介导的PD-1敲除T细胞的协同抗肿瘤作用评价。将靶向分子修饰在PD-1敲除的T淋巴细胞表面，可显著增强其体内抗肿瘤作用，具有较好的临床应用潜力，为肿瘤过继细胞免疫治疗提供了新的治疗策略和手段。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
免疫检查点抑制剂治疗BRCA2胚系突变晚期三阴性乳腺癌后超进展一例及文献复习
  • DOI：
    10.3872/j.issn.1007-385x.2021.07.018
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    中国肿瘤生物治疗杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    周熙鹏;韦笑;张恋茹;谢丽;刘宝瑞
  • 通讯作者：
    刘宝瑞
Lipophilic recombinant-protein insertion endows lymphocytes with enhanced targeting-infiltration ability in EGFR positive cancer.
亲脂性重组蛋白插入赋予淋巴细胞增强 EGFR 阳性癌症的靶向浸润能力。
  • DOI：
    10.1016/j.cellimm.2021.104376
  • 发表时间：
    2021-05
  • 期刊：
    Cellular immunology
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Shiyao Du;Huizi Sha;Naiqing Ding;Ju Yang;Hanqing Qian;Shujuan Zhou;Shu Su;Fanyan Meng;Hong Chen;Fangjun Chen;Lianru Zhang;Baorui Liu;Jia Wei
  • 通讯作者：
    Jia Wei
Case Report: Pathological Complete Response in a Lung Metastasis of Phyllodes Tumor Patient Following Treatment Containing Peptide Neoantigen Nano-Vaccine.
病例报告：叶状肿瘤肺转移患者接受肽新抗原纳米疫苗治疗后病理完全缓解
  • DOI：
    10.3389/fonc.2022.800484
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Frontiers in oncology
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Sha H;Liu Q;Xie L;Shao J;Yu L;Cen L;Li L;Liu F;Qian H;Wei J;Liu B
  • 通讯作者：
    Liu B
Hepatic Arterial Infusion Oxaliplatin Plus Oral S-1 Chemotherapy in Gastric Cancer with Unresectable Liver Metastases: A Case Series and Literature Review
肝动脉灌注奥沙利铂联合口服 S-1 化疗治疗不可切除肝转移胃癌：病例系列及文献综述
  • DOI：
    10.2147/cmar.s233123
  • 发表时间：
    2020-01-01
  • 期刊：
    CANCER MANAGEMENT AND RESEARCH
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    Wang, Kangxin;Zhang, Xuebin;Yang, Yang
  • 通讯作者：
    Yang, Yang
iRGD synergizes with PD-1 knockout immunotherapy by enhancing lymphocyte infiltration in gastric cancer
iRGD 通过增强胃癌淋巴细胞浸润与 PD-1 敲除免疫疗法产生协同作用
  • DOI：
    10.1038/s41467-019-09296-6
  • 发表时间：
    2019-03-22
  • 期刊：
    NATURE COMMUNICATIONS
  • 影响因子：
    16.6
  • 作者：
    Ding, Naiqing;Zou, Zhengyun;Liu, Baorui
  • 通讯作者：
    Liu, Baorui

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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