我们以往研究表明：脊髓小胶质细胞p38MAPK参与大鼠吗啡镇痛作用耐受的形成，而米诺环素能够显著抑制耐受，但小胶质细胞激活及参与吗啡耐受的机制不清。最近研究表明组织蛋白酶S（Cathepsin S）能够介导小胶质细胞活动。我们预实验证实在吗啡耐受的大鼠模型中，其脊髓内Cathepsin S表达显著上调。因此我们推测Cathepsin S可能参与吗啡耐受。本项目拟明确：①在吗啡耐受形成过程中，大鼠脊髓Cathepsin S表达分布及其时程变化，并明确其在吗啡耐受中的作用；②Cathepsin S是否通过fractalkine-p38MAPK信号通路并上调炎性细胞因子介导吗啡耐受；③米诺环素是否通过抑制Cathepsin S发挥抗吗啡耐受的作用。本研究拟证明Cathepsin S介导吗啡耐受并阐明其分子机制，为防止及减轻吗啡耐受提供新的作用靶点，从而为临床有效应用吗啡治疗慢性疼痛提供科学依据。