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HIF2a-CXCL1-CXCR2轴在血管平滑肌细胞与单核细胞交互作用及腹主动脉瘤发生发展中的作用研究
结题报告
批准号:
91739120
项目类别:
重大研究计划
资助金额:
60.0 万元
负责人:
曲爱娟
依托单位:
学科分类:
H0202.心肌损伤、修复、重构和再生
结题年份:
2020
批准年份:
2017
项目状态:
已结题
项目参与者:
王霞、宋妍婷、齐丹、刘晔、焦时宇、王晶晶
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中文摘要
血管平滑肌细胞(VSMC)与单核巨噬细胞交互作用在腹主动脉瘤(AAA)等血管重塑性疾病中起重要作用,然而其联系纽带并不清楚。我们前期研究发现,血管紧张素II诱导的apoE-/-小鼠AAA模型及人AAA标本局部VSMC中存在低氧,且HIF2a被明显激活。特异性敲除VSMC中HIF2a可明显抑制VSMC分泌趋化因子CXCL1,减少AngII诱导的巨噬细胞募集,并显著抑制AAA发生发展。进一步生物信息学分析显示,CXCL1启动子上存在HIF2a结合位点。因而我们提出科学假说:AngII等可激活VSMC中HIF2a,通过其靶基因CXCL1,与单核巨噬细胞CXCR2相互作用,促进单核巨噬细胞募集,加重血管局部炎症,促进AAA发生发展;通过小分子化合物干预HIF2a-CXCL1-CXCR2轴,可能延缓AAA发生发展。本项目的实施将不仅丰富血管重塑性疾病AAA的发生机制,对该类疾病的防治亦具有重大意义。
英文摘要
Interplay between vascular smooth muscle cells (VSMC) and monocyte-derived macrophages play a key role in the development of remodeling-related cardiovascular diseases, such as abdominal aortic aneurysms (AAA). However, how monocytes is recruited by VSMCs during AAA remains elusive. We previously found that hypoxic niche exists in VSMCs from Angiotensin II-induced AAA in apoE-null mice and from human AAA samples, accompanied by HIF2a activation. Preliminary study showed that VSMC-specific disruption of HIF2a in apoE-null mice significantly reduced the secretion of chemokine CXCL1 in VSMCs, dramatically inhibited the recruitment of monocytes/macrophages. VSMC-specific HIF2a-deficient apoE-null mice exhibited less AAA formation and rupture. Bioinformatics analysis indicated that CXCL1 might be a HIF2a target gene. Hence, we hypothesize that HIF2a-CXCL1-CXCR2 axis may serve as an important link between VSMC and macrophages to accelerate AAA development, and small molecules targeting this axis may be a potential therapeutic target for AAA. This project will not only enhance our understanding for the pathophysiology of AAA, but also provide novel approaches for the prevention and treatment of AAA.
腹主动脉瘤(AAA)是受多因素影响的具有潜在破裂风险的主动脉病理性扩张性疾病,其药物防治手段依然匮乏,因而迫切需要深入解析其机制,以期为临床提供潜在治疗靶点。本项目为依托血管稳态与重构的调控机制重大研究计划,探究了血管平滑肌细胞(VSMC)与单核细胞交互作用的分子机制及其在腹主动脉瘤进程中的贡献。结果显示,血管紧张素II等可激活VSMC中低氧诱导因子2a(HIF2a),促进VSMC向致炎表型转化,增加HIF2a下游靶基因CXCL1表达,通过与单核细胞及中性粒细胞表面CXCR2相互作用,促进致炎性单核细胞及中性粒细胞向血管局部募集,加重血管局部炎症,加速AAA的进程;招募到血管局部的中性粒细胞,可通过释放细胞外诱捕网(NETs),促进VSMC凋亡,加速AAA的破裂;阻断HIF2a-CXCL1-CXCR2轴可减少AAA的发生及破裂,而抑制NETs对AAA的形成没有显著影响,但可降低AAA的破裂率。上述结果从动物、细胞及分子水平揭示了HIF2a可作为VSMC与致炎性免疫细胞之间相互作用的联系纽带,并初步尝试了以HIF2a-CXCL1-CXCR2轴及NETs作为AAA治疗靶点的可行性,这不仅加深了我们对AAA发病机制的理解,也对发展血管重塑性疾病的新干预和治疗手段具有重要意义。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Keratin 23 Is a Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Alpha-Dependent, MYC-Amplified Oncogene That Promotes Hepatocyte Proliferation
角蛋白 23 是一种过氧化物酶体增殖物激活受体 Alpha 依赖性、MYC 扩增癌基因,可促进肝细胞增殖
DOI:10.1002/hep.30530
发表时间:2019-07-01
期刊:HEPATOLOGY
影响因子:13.5
作者:Kim, Donghwan;Brocker, Chad N.;Gonzalez, Frank J.
通讯作者:Gonzalez, Frank J.
DOI:--
发表时间:2019
期刊:生理科学进展
影响因子:--
作者:薛晓帆;齐丹;周立春;曲爱娟
通讯作者:曲爱娟
Hepatocyte Peroxisome Proliferator-Activated Receptor alpha Enhances Liver Regeneration after Partial Hepatectomy in Mice
肝细胞过氧化物酶体增殖物激活受体α增强小鼠部分肝切除术后的肝脏再生
DOI:10.1016/j.ajpath.2018.10.009
发表时间:2019
期刊:American Journal Of Pathology
影响因子:6
作者:Xie Guomin;Yin Shi;Zhang Zhenzhen;Qi Dan;Wang Xia;Kim Donghwan;Yagai Tomoki;Brocker Chad N.;Wang Yan;Gonzalez Frank J.;Wang Hua;Qu Aijuan
通讯作者:Qu Aijuan
Hypoxia inducible factor 1α in vascular smooth muscle cells promotes angiotensin II-induced vascular remodeling via activation of CCL7-mediated macrophage recruitment
血管平滑肌细胞中的缺氧诱导因子1α通过激活CCL7介导的巨噬细胞募集促进血管紧张素II诱导的血管重塑
DOI:10.1038/s41419-019-1757-0
发表时间:2019-07-18
期刊:CELL DEATH & DISEASE
影响因子:9
作者:Qi, Dan;Wei, Ming;Qu, Aijuan
通讯作者:Qu, Aijuan
HIF2α通过OLR1调控血管平滑肌细胞表型及对动脉粥样硬化进程的影响
  • 批准号:
    82070474
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    55万元
  • 批准年份:
    2020
  • 负责人:
    曲爱娟
  • 依托单位:
低氧诱导因子1a(HIF1a)在慢性间歇性低氧促进的动脉粥样硬化发生发展中作用机制的研究
  • 批准号:
    81670400
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    57.0万元
  • 批准年份:
    2016
  • 负责人:
    曲爱娟
  • 依托单位:
缺氧诱导因子2alpha在肝脏胆固醇代谢中作用的研究
  • 批准号:
    81370521
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    75.0万元
  • 批准年份:
    2013
  • 负责人:
    曲爱娟
  • 依托单位:
国内基金
海外基金