新型三环硫肽类高效抗生素诺卡沙星的生物合成途径研究

诺卡沙星是一种具有超强抗多重耐药菌活性的新型三环硫肽类抗生素，但其低水溶性极大降低了临床应用的可能性。由于诺卡沙星化学修饰位点较少而导致了其衍生物结构的单一性，通过操纵其生物合成基因簇有可能获得结构多样的新型有效诺卡沙星衍生物，但由于其生物合成途径迄今未明而无法进行理性的基因操纵。基于本课题组的前期研究积累和对诺卡沙星生物合成途径的初步认识，我们推测：诺卡沙星的生物合成途径很可能是NRPS途径、核糖体途径或NRPS-核糖体杂交途径之一。因此，本课题拟基于上述三种可能性，围绕NRPS和核糖体途径中的特征基因及酶功能，采用基因敲除和异源表达等手段验证诺卡沙星的生物合成与NRPS途径和核糖体途径的相关性，进而阐明诺卡沙星的特殊三环硫肽结构的生物合成途径。本研究结果不仅可建立关于微生物次生代谢产物生物合成途径的新模式，还将为通过操纵生物合成途径导向性获得新型三环硫肽类化合物奠定扎实的理论基础。