能量压力下INF2蛋白翻译后修饰动态调控内质网-线粒体互作的分子机制及其在内膜癌发生中的作用研究
结题报告
批准号:
91954106
项目类别:
重大研究计划
资助金额:
73.0 万元
负责人:
高昆
依托单位:
学科分类:
C0701.细胞器及亚细胞结构、互作与功能
结题年份:
2022
批准年份:
2019
项目状态:
已结题
项目参与者:
黄小杰、贾林燕、钱祯、蔡白莲、王梦霏、闻晓丽、吕昃恒
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中文摘要
线粒体通过分裂/融合改变形态以适应环境变化。线粒体分裂需要内质网协作,管状内质网在线粒体分裂起始点形成缠绕,促使局部收缩,并逐步召募分裂相关蛋白,最终将线粒体一分为二。INF2是位于内质网的Formin蛋白,在内质网-线粒体互作中促进微丝聚合,帮助分裂。前期工作中我们发现E3泛素连接酶SPOP介导INF2的非降解型泛素化修饰,促进其从内质网转运到胞浆,抑制内质网参与的线粒体分裂(PLoS Genet, 2017);而去泛素化酶USP10可以拮抗SPOP对INF2的泛素化;能量压力下AMPK激酶可以磷酸化INF2及USP10。本项目将重点研究能量压力下AMPK/USP10/SPOP调控网络通过磷酸化及(去)泛素化修饰,调节INF2定位及活性,影响内质网-线粒体互作及线粒体分裂的分子机制;并以SPOP高频突变的子宫内膜癌为模型,研究INF2翻译后修饰紊乱导致内质网-线粒体互作失调的病理学意义
英文摘要
Mitochondria undergo dynamic morphological changes (fission-fusion balance) to adapt to the environment changes. Mitochondrial division requires the cooperation of endoplasmic reticulum. Mitochondrial division occurred at positions where ER tubules contacted mitochondria and mediated constriction before recruitment of fission-associated factors. INF2 is an endoplasmic reticulum-localized Formin protein, promotes actin polymerization at the endoplasmic reticulum-mitochondrial contact sites to facilitate mitochondrial fission. In previous work we found that the E3 ubiquitin ligase SPOP mediates the non-degradative ubiquitination of INF2 and promotes the transport of INF2 from the endoplasmic reticulum to the cytosol, thereby inhibiting INF2-dependent mitochondrial division (PLoS Genet, 2017). The deubiquitinase USP10 can antagonize SPOP-mediated INF2 ubiquitination. Under energy stress AMPK phosphorylates INF2 and USP10. Our project aims to investigate the molecular mechanism of AMPK/USP10/SPOP regulatory network-mediated INF2 phosphorylation and (de) ubiquitination in response to energy stress. The pathological significance of endoplasmic reticulum-mitochondrial interaction dysregulation caused by INF2 post-translational modification disorder will be studied in endometrial cancer settings.
线粒体通过分裂/融合改变形态以适应环境变化。线粒体分裂需要内质网协作,管状内质网在线粒体分裂起始点形成缠绕,促使局部收缩,并逐步召募分裂相关蛋白,最终将线粒体一分为二。INF2是位于内质网的Formin蛋白,在内质网-线粒体互作中促进微丝聚合,帮助分裂。前期工作中我们发现能量压力下AMPK激酶可以磷酸化INF2。本项目重点研究了能量压力下AMPK调控网络通过磷酸化修饰调节INF2定位及活性,影响内质网-线粒体互作及线粒体分裂的分子机制,以及INF2翻译后修饰紊乱导致内质网-线粒体互作失调的病理学意义。我们用透射电镜观察到子宫内膜癌组织线粒体分裂增加,呈现碎片化,发现介导线粒体分裂的INF2在内膜癌中表达上调且与内膜癌预后不良有关。敲除INF2会导致内膜癌细胞增殖能力减弱,内膜癌细胞线粒体增长,分裂减少。我们实验证明了AMPK与INF2互作并磷酸化修饰INF2 Ser1077,并通过生化、细胞和组织病理学实验验证了INF2 介导的线粒体分裂部分依赖于Ser1077的磷酸化修饰,且参与内膜癌细胞恶性增殖。本项目基本完成预期目标,在细胞、动物和组织病理水平验证了AMPK激活磷酸化INF2导致的线粒体异常分裂在内膜癌发生中的作用,为线粒体-内质网互作导致的线粒体融合障碍作为内膜癌分子靶标提供了一个新的视角。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Role of RHO family interacting cell polarization regulators (RIPORs) in health and disease: Recent advances and prospects.
RHO家族相互作用细胞极化调节因子(RIPOR)在健康和疾病中的作用:最新进展和前景
DOI:10.7150/ijbs.65457
发表时间:2022
期刊:International journal of biological sciences
影响因子:9.2
作者:Lv Z;Ding Y;Cao W;Wang S;Gao K
通讯作者:Gao K
p190A inactivating mutations cause aberrant RhoA activation and promote malignant transformation via the Hippo-YAP pathway in endometrial cancer
p190A 失活突变导致 RhoA 异常激活,并通过 Hippo-YAP 通路促进子宫内膜癌恶性转化
DOI:10.1038/s41392-020-0170-6
发表时间:2020-05-27
期刊:SIGNAL TRANSDUCTION AND TARGETED THERAPY
影响因子:39.3
作者:Wen, Xiaoli;Wan, Jing;Wan, Xiaoping
通讯作者:Wan, Xiaoping
Enhanced autophagy and NFE2L2/NRF2 pathway activation in SPOP mutation-driven prostate cancer
SPOP 突变驱动的前列腺癌中自噬增强和 NFE2L2/NRF2 通路激活
DOI:10.1080/15548627.2022.2062873
发表时间:2022-04-21
期刊:AUTOPHAGY
影响因子:13.3
作者:Gao, Kun;Shi, Qing;Wang, Chenji
通讯作者:Wang, Chenji
Prostate cancer-associated SPOP mutations lead to genomic instability through disruption of the SPOP-HIPK2 axis.
前列腺癌相关的 SPOP 突变通过破坏 SPOP HIPK2 轴导致基因组不稳定
DOI:10.1093/nar/gkab489
发表时间:2021-07-09
期刊:Nucleic acids research
影响因子:14.9
作者:Jin X;Qing S;Li Q;Zhuang H;Shen L;Li J;Qi H;Lin T;Lin Z;Wang J;Cao X;Yang J;Ma Q;Cong L;Xi Y;Fang S;Meng X;Gong Z;Ye M;Wang S;Wang C;Gao K
通讯作者:Gao K
SPOP mutations promote tumor immune escape in endometrial cancer via the IRF1-PD-L1 axis
SPOP突变通过IRF1-PD-L1轴促进子宫内膜癌的肿瘤免疫逃逸
DOI:10.1038/s41418-022-01097-7
发表时间:2022-12-08
期刊:CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
影响因子:12.4
作者:Gao, Kun;Shi, Qing;Wan, Xiaoping
通讯作者:Wan, Xiaoping
mTORC1-IBTK-eIF4A1信号轴通过上调翻译起始促进宫颈癌的分子机制
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    53万元
  • 批准年份:
    2022
  • 负责人:
    高昆
  • 依托单位:
子宫内膜癌SPOP基因突变促进PD-L1介导的肿瘤免疫逃逸的机制研究
  • 批准号:
    81872109
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    58.0万元
  • 批准年份:
    2018
  • 负责人:
    高昆
  • 依托单位:
国内基金
海外基金