2型糖尿病的高密度脂蛋白的异常修饰导致内皮细胞迁移修复功能降低及其机制研究

批准号：

81170101

项目类别：

面上项目

资助金额：

65.0 万元

负责人：

郑乐民

依托单位：

北京大学

学科分类：

心肌损伤、修复、重构和再生

结题年份：

2015

批准年份：

2011

项目状态：

已结题

项目参与者：

和渝斌、潘兵、季亮、刘东辉、李际朝、孔金阁、于宝琪

关键词：

高密度脂蛋白蛋白质修饰内皮细胞迁移２型糖尿病

项目摘要

结项摘要

项目成果

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中文摘要

通过前期内皮细胞实验，我们发现2型糖尿病HDL对比正常HDL抑制并延迟内皮细胞伪足形成，其促进内皮细胞增殖、迁移以及与细胞外基质粘附的能力显著降低。我们还发现体外糖基化与氧化的HDL能显著下调影响内皮细胞迁移的SR-BI的表达。我们将利用蛋白质组学、代谢组学技术和已经建立的不同的脱脂方法，研究是否是2型糖尿病HDL中的apoA-I蛋白翻译后修饰或者脂类成分的异常改变，导致其功能降低，这些蛋白翻译后修饰是否存在特殊修饰位点，脂类是否与apoA-I协同发挥作用。我们还将通过一系列实验包括从SR-BI基因敲除老鼠分离的内皮细胞来验证糖尿病HDL是否通过调整SR-BI表达，还是结合力发生显著改变从而影响其对静脉与动脉的内皮细胞功能，是通过Akt与Rac信号通路，还是通过P38/MAPK与Rac信号通路发挥作用。本项研究有助于揭示糖尿病HDL在动脉粥样硬化中失去修复血管内皮损伤的功能的现象与机制。

英文摘要

研究背景：2型糖尿病HDL促进内皮细胞增殖、迁移以及与细胞外基质粘附的能力显著降低。但这种改变的机制尚不明确，因此本研究主要致力于研究糖尿病HDL功能紊乱的机制。.方法和结果：我们发现糖尿病HDL对人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的功能紊乱与HDL的受体蛋白SR-B1的下调有关。正常HDL诱导HUVEC的Akt磷酸化是以一种双向的方式。糖尿病HDL诱导Akt磷酸化一般是在20分钟后，而当用糖尿病HDL处理细胞24小时后会发现Akt磷酸化程度降低。为了证明SR-B1的下调与糖尿病HDL对内皮细胞反应降低的关系，我们分离了野生型和SR-B1敲除小鼠的主动脉内皮细胞，并且分别用正常HDL和糖尿病HDL加以处理。正常HDL对野生型细胞的增殖和迁移能力在SR-B1敲除小鼠细胞中大大降低。而相反，糖尿病HDL对两种细胞的反应均有所下降，表明糖尿病HDL对内皮增殖和迁移能力的降低可能是由于SR-B1的下调。并且，SR-B1的下调降低了糖尿病HDL慢性激活Akt的能力。我们还证实S1P在HDL中的含量增加使得糖尿病患者HDL在动脉粥样硬化发生的病理生理过程中所发挥的对内皮细胞代偿保护作用，并且MPO氧化的HDL在心血管疾病中有很重要的作用。.结论和科学意义：糖尿病HDL促进内皮细胞增殖、迁移以及与细胞外基质粘附的能力降低与SR-B1的下调有关。并且SR-B1的下调降低了糖尿病HDL慢性激活Akt的能力。

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