利用结节性硬化症患者特异性iPSC模型研究神经炎症参与TSC神经元异常放电的机制

批准号:
81901160
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
20.5 万元
负责人:
李亚勤
依托单位:
学科分类:
H0901.神经系统发育与代谢异常
结题年份:
2022
批准年份:
2019
项目状态:
已结题
项目参与者:
--
国基评审专家1V1指导 中标率高出同行96.8%
结合最新热点,提供专业选题建议
深度指导申报书撰写,确保创新可行
指导项目中标800+,快速提高中标率
微信扫码咨询
中文摘要
癫痫是结节性硬化症(TSC)最常见也是难治性原因。既往研究表明神经炎症是癫痫发作的主要原因,mTOR通路参与IL-1β等炎症反应。那么神经炎症因子是否介导TSC神经元异常放电?机制是什么?我们前期研究发现TSC患者来源的诱导多能干细胞及其分化的神经元、胶质细胞具有高mTOR通路活性且存在胶质细胞增生,神经元异常放电。据此,我们提出假设:mTOR通路活性异常升高引起神经炎症因子过表达,通过钙离子内流最终导致TSC神经元异常放电。为此我们拟通过诱导多能干细胞技术,CRIPSR/Cas9、膜片钳等方法,构建患者来源及相同遗传背景正常对照的iPSC模型明确神经炎症与神经元异常放电密切相关。神经炎症因子通过促进钙离子内流影响神经元活性。最后证实mTOR通过炎症因子参与神经元异常放电,导致癫痫发作。本项目有望阐明TSC神经元异常放电新机制,为确立神经炎症作为TSC治疗新靶点提供科学依据。
英文摘要
Epilepsy is perhaps the most common and therapeutically challenging manifestations of TSC. Previous studies have shown that neuroinflammation is the main cause of epileptic seizures, and mTOR pathway is involved in inflammatory reactions such as IL-1β. Does neuroinflammatory mediate abnormal discharge of TSC neurons? What is the mechanism? Our previous studies have shown that induced pluripotent stem cells from TSC patients and their differentiated neurons and glia have abnormal discharge, higher proliferative activity. Moreover, the activity of the mTOR pathway was enhanced in pNSCs and induced in neurons and astrocytes. Accordingly, we hypothesize that abnormal inhanced activity of mTOR pathway leads to overexpression of neuroinflammatory, and eventually results in abnormal discharge of TSC neurons. Therefore we intend to construct an iPSC model from patients and normal controls with the same genetic background by inducing pluripotent stem cell technology, CRIPSR/Cas9, patch clamp to demonstrate that neuroinflammation is closely related to the mTOR pathway. At the same time, by regulating the expression of inflammatory to clarify that inflammatory factors are associated with abnormal discharge of neurons. Finally to confirm that mTOR participated in abnormal discharge of neurons through inflammatory, leading to epileptic seizures. This project is expected to elucidate the new mechanism of abnormal discharge of TSC neurons, provide a scientific basis for establishing neuroinflammation as a new target for TSC treatment.
癫痫是结节性硬化症(TSC)最常见也是难治性原因。既往研究表明神经炎症是癫痫发作的主要原因,mTOR通路参与IL-1β等炎症反应。本项目利用携带TSC2基因突变的患者特异性人诱导多能干细胞(iPSCs),并分化为小胶质细胞(iPSC-MGs)为创新平台,模拟人类神经炎症过程,以此发掘新的炎症作用靶点和通路。总的研究结果表明,无炎症诱导下TSC-iPSC-MGs和正常对照无明显形态差异,TSC-MGs较CTR-MGs增殖能力及吞噬能力增强,炎症因子基本不表达。加入LPS诱导炎症后,两者均表现出现明显炎症激活状态,TSC-MGs较CTR-MGs相比增殖能力进一步增强,分泌炎症因子增多,且参与了神经元突触修剪。雷帕霉素可减少炎症诱导下的反应。该项目支持iPSC-iMGs作为理性的细胞模型,将为后期研究神经炎症相关机制提供平台,同时为更好的研究TSC相关基因突变的免疫治疗提供新数据和新方案。目前,在该项目资助下,已发表SCI论文2篇,参与编写专著1本,还有一篇SCI论文准备投稿。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Abnormal Expression of Dysferlin in Blood Monocytes Supports Primary Dysferlinopathy in Patients Confirmed by Genetic Analyses.
血液单核细胞中 Dysferlin 的异常表达支持基因分析证实的原发性 Dysferlin 病患者
DOI:10.3389/fneur.2020.540098
发表时间:2020
期刊:Frontiers in neurology
影响因子:3.4
作者:Zhang H;Li Y;Cheng Q;Chen X;Yu Q;Li Z
通讯作者:Li Z
Generation and characterization of an induced pluripotent stem cell line (ZSYYDNi001-A) from a patient with Duchenne muscular dystrophy carrying exon 51 deletion in the DMD gene
来自 DMD 基因外显子 51 缺失的杜氏肌营养不良症患者的诱导多能干细胞系 (ZSYYDNi001-A) 的生成和表征
DOI:10.1016/j.scr.2021.102553
发表时间:2021
期刊:Stem Cell Research
影响因子:1.2
作者:Liang Wang;Huan Li;Yaqin Li;Min Xu;Jinfu Lin;Ziyu Liao;Zhong Pei;Cheng Zhang
通讯作者:Cheng Zhang
国内基金
海外基金
