随着世界人口老龄化，神经退行性疾病阿尔茨海默症发病率急剧上升，严重危及老年人的健康，对社会和经济造成巨大的影响。因此，针对其致病机理的研究以及寻找有效的治疗药物有着重要的医学和社会意义。AD的病理学特征是大脑皮层和海马出现大量的老年斑和神经微丝缠结。老年斑为细胞外的淀粉样沉淀，主要成分是β-淀粉样多肽（Amyloid β-peptide, Aβ）。Aβ是β-淀粉样前体蛋白经过β-分泌酶（BACE1，β-site APP cleaving enzyme I）和gamma-分泌酶水解后得到的多肽。目前对于Aβ的产生及其聚集体在AD中的具体作用机制尚未十分清楚，但大量积累的实验数据表明Aβ的寡聚体具有神经毒性，阻止Aβ的产生与聚集可以延缓和改善AD症状。本项目首先通过计算模拟方法研究Aβ的构象转变以及与此密切相关的寡聚过程，基于模拟结果推测了Aβ构象转变和寡聚可能发生的分子机制；同时找到了Aβ构象转变和聚集过程中的关键构象（包含长β-发夹结构），基于该关键构象的虚拟筛选并经体外活性测试实验验证方法获得了阻止Aβ聚集的小分子抑制剂5个，其中一个分子具有抑制Aβ聚集和BACE1活性的双效抑制作用；此外，主要通过基于结构的药物设计方法设计与发现了BACE1的强效抑制剂，解析了大量BACE1与抑制剂的复合物晶体结构；设计并获得了BACE1和AChE的双效抑制剂。整个项目的完成过程中，专利申请并获得批准1项，在美国化学会药物化学杂志JMC等发表研究论文5篇，培养硕士和博士研究生共4名。因此，该项目顺利完成原定的预期研究成果。