外泌体运载microRNA-155介导上皮与间质交流在缺血再灌注肾损伤向慢性化进展中的作用及机制

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基本信息

  • 批准号：
    81800617
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    周向军
  • 依托单位：
    武汉大学
  • 学科分类：
    H0502.泌尿系统损伤与修复
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

The mechanisms of acute kidney injury (AKI) progression to chronic kidney disease (CKD) is not fully elucidated. Epithelial–mesenchymal communication (EMC) plays an important role in acute kidney injury (AKI) progression to chronic kidney disease (CKD). A fundamental function of exosome is to mediate intercellular communication by transferring microRNAs to recipient cells as nanovectors. Our previous studies found that the expression of microRNA-155 was up-regulated in renal acute ischemia-reperfusion injury； hypoxia stimulated exosome secretion of renal tubular epithelial cells, which can activate fibroblast proliferation; in addition, inhibition of microRNA-155 expression in exosome retarded fibroblasts proliferation and up-regulated the expression of smad7. Therefore, we hypothesize AKI progression to CKD is promoted by EMC possibly mediated by exosome-delivered microRNA-155. To validate this hypothesis, we will use model of renal acute ischemia-reperfusion injury in mice and hypoxia injury in epithelial cells，to elucidate the role and mechanism of epithelia-mesenchymal communication mediated by exosomes-delivered microRNA-155 on AKI progression to CKD, thus providing targets for prevention and treatment.
急性肾损伤(AKI)向慢性肾脏疾病(CKD)进展的机制仍未完全阐明。上皮与间质交流(EMC)在AKI向CKD进展中发挥重要作用，外泌体(exosome)是细胞交流的主要载体，能够运载microRNA到受体细胞发挥效应。本项目组前期研究发现缺血再灌注损伤肾脏microRNA-155表达显著升高；而且缺氧损伤的肾小管上皮细胞分泌exosome促进成纤维细胞增殖，抑制exosome中microRNA-155表达后成纤维细胞增殖减少，smad7表达上调。由此，本项目提出exosome运载microRNA-155介导EMC靶向smad7促进缺血再灌注后AKI向CKD进展的假说。为验证假说，本项目拟建立缺血再灌注肾损伤模型和肾小管上皮细胞缺氧模型，阐明exosome运载microRNA-155介导EMC在缺血再灌注肾损伤向CKD进展中的作用及机制，为缺血再灌注后AKI向CKD进展提供防治靶点。

结项摘要

急性肾损伤(AKI)向慢性肾脏疾病(CKD)进展的机制仍未完全阐明。上皮与间质交流(EMC)在AKI向CKD进展中发挥重要作用，外泌体(exosome)是细胞交流的主要载体，能够运载microRNA到受体细胞发挥效应。本项目组探讨外泌体运载的microRNA介导细胞交流影响单侧肾缺血再灌注损伤（UIRI）向肾纤维化进展。结果发现UIRI后肾脏组织和缺氧处理后大鼠肾小管上皮细胞（NRK-52E）外泌体分泌显著增加。Rab27a基因敲除或GW4869治疗抑制外泌体分泌可改善UIRI后肾纤维化。缺氧处理NRK-52E分泌的外泌体可激活大鼠肾成纤维细胞 (NRK-49F)。通过Rab27a敲除或GW4869处理抑制缺氧NRK-52E细胞外泌体分泌，从而减少NRK-49F细胞激活。有趣的是，与对照组相比，外泌性miRNA测序分析显示NRK-52E缺氧后miR-150-5p表达增加。抑制缺氧NRK-52E细胞来源外泌体miR-150-5p表达后可抑制NRK-49F细胞活化的能力，尾静脉注射来自缺氧NRK-52E细胞的外泌体可加重UIRI后肾纤维化，抑制miR-150-5p表达的肾小管源性外泌体可减轻UIRI后肾纤维化。此外，肾小管细胞源性外泌体miR-150-5p可负性调节细胞因子信号转导抑制因子1的表达，从而激活成纤维细胞。因此，阻断外泌体miR-150-5p介导的肾小管上皮细胞-成纤维细胞交流可能为防止UIRI进展为肾纤维化提供一个新的治疗靶点。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Tubular cell-derived exosomal miR-150-5p contributes to renal fibrosis following unilateral ischemia-reperfusion injury by activating fibroblast in vitro and in vivo.
肾小管细胞来源的外泌体 miR-150-5p 通过激活体外和体内成纤维细胞，促进单侧缺血再灌注损伤后的肾纤维化
  • DOI：
    10.7150/ijbs.62478
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    International journal of biological sciences
  • 影响因子：
    9.2
  • 作者：
    Zhou X;Zhao S;Li W;Ruan Y;Yuan R;Ning J;Jiang K;Xie J;Yao X;Li H;Li C;Rao T;Yu W;Cheng F
  • 通讯作者：
    Cheng F
新型长链非编码RNA XLOC_032768在顺铂诱导急性肾损伤小鼠中的作用
  • DOI：
    10.3760/cma.j.issn.1001-9030.2020.02.022
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    中华实验外科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    周向军;程帆;余伟民;赵胜;吴承;阮远;蒋焜;宁金卓;袁润
  • 通讯作者：
    袁润
miR-132-3p promotes the cisplatin-induced apoptosis and inflammatory response of renal tubular epithelial cells by targeting SIRT1 via the NF-KB pathway
miR-132-3p通过NF-KB通路靶向SIRT1促进顺铂诱导的肾小管上皮细胞凋亡和炎症反应
  • DOI：
    10.1016/j.intimp.2021.108022
  • 发表时间：
    2021-07-30
  • 期刊：
    INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Han, Shangting;Lin, Fangyou;Cheng, Fan
  • 通讯作者：
    Cheng, Fan
LncRNA TUG1 attenuates ischaemia-reperfusion-induced apoptosis of renal tubular epithelial cells by sponging miR-144-3p via targeting Nrf2.
LncRNA TUG1 通过靶向 Nrf2 海绵 miR-144-3p 减弱缺血再灌注诱导的肾小管上皮细胞凋亡
  • DOI：
    10.1111/jcmm.16924
  • 发表时间：
    2021-10
  • 期刊：
    Journal of cellular and molecular medicine
  • 影响因子：
    5.3
  • 作者：
    Zhao S;Chen W;Li W;Yu W;Li S;Rao T;Ruan Y;Zhou X;Liu C;Qi Y;Cheng F
  • 通讯作者：
    Cheng F
Exosomal miR-21 from tubular cells contributes to renal fibrosis by activating fibroblasts via targeting PTEN in obstructed kidneys.
来自肾小管细胞的外泌体 miR-21 通过靶向阻塞肾脏中的 PTEN 激活成纤维细胞，从而促进肾纤维化
  • DOI：
    10.7150/thno.62820
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Theranostics
  • 影响因子：
    12.4
  • 作者：
    Zhao S;Li W;Yu W;Rao T;Li H;Ruan Y;Yuan R;Li C;Ning J;Li S;Chen W;Cheng F;Zhou X
  • 通讯作者：
    Zhou X

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    周向军

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
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